2021年CML治疗的回顾与展望课件

1、CML治疗的回顾与展望Review and Prospect of CML treatment12021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022CML治疗的回顾与展望12021年CML治疗的回顾与展望10慢性髓性白血病：流行病学1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.2004年新发恶性肿瘤12010年新发成人白血病2白血病所有恶性肿瘤CML其他成人白血病22021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022慢性髓性白血病

2、：流行病学1. Parkin DM, et a急变期CML：自然病程加速期慢性期大多数患者诊断时为CML-CP患者外周血或骨髓中原始细胞：1%-14% 无症状或轻微症状持续数月甚至数年外周血或骨髓中原始细胞：15%-29%多种细胞遗传学异常持续数月外周血或骨髓中原始细胞：30%髓外浸润快速死亡Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172.BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。32021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022急变期CML：自然病程加速期慢性期外周血或骨髓中原始细胞：1马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+ CML患者的生存率He

3、hlmann R, et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月42021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+ CML患者的生存率Hehlma干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率 Guilhot F,et al. N Engl J Med.1997;337:223-229.使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低 干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。52021年C

4、ML治疗的回顾与展望10/2/2022干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率 Guilhot F2001-2006年期间年死亡率降低74%伊马替尼改变了CML的自然病程1 2006年美国癌症协会统计数据格列卫上市62021年CML治疗的回顾与展望10/2/20222001-2006年期间年死亡率降低74%伊马替尼改变了CM伊马替尼改变了Ph+ CML患者的治疗aCML IV; bCML IIIA; cCML III. IFN-, 干扰素-； OS, 总生存; SCT, 干细胞移植诊断后的时间（年）生存率(所有疾病分期Ph+ CML)02648101618202212140.00.20.10.

5、50.60.70.80.91.00.30.41995-2008, IFN- 或 SCTc1986-2003, IFN-1983-1994,马利兰1983-1994,羟基脲1997-2008, IFN- 或 SCT + 2线伊马替尼b2002-2008, 伊马替尼a可用最佳疗法 5-年OS伊马替尼a 93%IFN- 或 SCT + 2线伊马替尼b 71%IFN- 或 SCTc 63%IFN- 53%羟基脲46%马利兰38%197020001990198019602010Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.72021年CML治疗的回顾与

6、展望10/2/2022伊马替尼改变了Ph+ CML患者的治疗aCML IV; bC伊马替尼改变了Ph+ CML的疗效监测方式CMR，完全分子学反应；IFN，干扰素；IS，国际标准。最佳治疗反应IFN白消安伊马替尼完全血液学反应（CHR）完全细胞遗传学反应（CCyR）主要分子学反应（MMR）肿瘤负荷降低aa与基线相比。1% 2-log10% 1-log0.1%IS 3-log0.01%IS 4-log0.0032%IS 4.5-log0.0001%IS 5-logCMR4和更深反应197020001990198019602010肿瘤负荷82021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022伊马替尼

7、改变了Ph+ CML的疗效监测方式CMR，完全分子学在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关Branford S, et al. Leukemia. 2003;(17):2401-2409.在3个月时BCR-ABL减少 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、54% （P 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为86%、0% （P 2 log (n = 12)减少0-2 log (n = 23)P 2 log (n = 22)减少0-2 log (n = 9)P 0.00192021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022在早期

8、时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关Bra然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效102021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效102021年CML治疗患者依从性逐月下降一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列卫治疗4个月后，患者依从性开始下降患者用药依从性从第5个月的94%下降到14个月的23%在接受超过12个月的治疗中，平均持久天数为256天94%23%Tsang JP, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18s): 6119. Poster presented at ASCO 2006.112021年CML治疗

9、的回顾与展望10/2/2022患者依从性逐月下降一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要(Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes) 研究目的：一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关在比利时34个中心招募的202例CML患者，有169例患者可参与依从性评估患者人群患者平均接受4年伊马替尼口服治疗随访90天评估患者依从性（按医嘱每天服药） Noens L, et al.

10、 Blood. 2009;113:5401-5411.122021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关 结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（CHR vs CHR）、 分子学反应（MMR vs 90%，n=64依从率90%，n=64依从率 90%，n=23依从率 90%，n=23P90%与6年时获得的MMR率高度相关（28.4% vs 94.5%，P 90%也与获得的CMR率相关（0% vs 43.8%，P =0.002）结果：依从性与患者获得MMR显著相关142021年CML治疗的回顾与展

11、望10/2/2022Bazeos et al. Blood(ASH Annual依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素依从率90%的患者未获得完全分子学反应依从率80%的患者未获得主要分子学反应伊马替尼治疗的依从性是CML患者获得分子学反应的独立因素Marin et al. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.152021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素伊马替尼治疗的提高患者依从性有助于患者获得最佳疗效对伊马替尼的依从性好患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要对伊马替尼依从性差不能获得最佳

12、的治疗反应，或存在耐药风险通过以下方法提高患者的依从性合理处理不良反应定期随访提醒患者严格按照标准剂量服药评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼疗效很关键162021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022提高患者依从性对伊马替尼的依从性好162021年CML治疗的中国患者的依从性问题根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只有21%的患者第二年能按时回归购药患者不能按时回归的理由30%患者延长了用药时间（低于医生推荐的治疗剂量）29%患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因只有13.8%患者是因为经济因素不能用药7.5%患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验Data

13、on file. Novartis.172021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022中国患者的依从性问题根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只小 结伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关182021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022小 结伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程优化CML治疗192021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022优化CML治疗192021年CML治疗的回顾与展望10/1/(n=34)(n=7)(n=11)(n

14、=6)随机分组后时间（月）12个月时CyR（Ph+）1-35%66-95%36-65%95%10090807060504030201000 3 6 9 1215 18 21 24 27 30 33CCyR率（%）12个月获得不同遗传学治疗反应患者获得CCyR可能性PCyRMiCyRmiCyRNo CyR202021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)随机分组后时间（Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.任何时间获得CCyR，总体

15、生存率更高（IRIS研究）月P6-12个月12-18个月18个月未获得CCyR01020304050607080901000122436486072212021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022Guilhot F. et al, Blood. 2007;格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深BCR-ABL% (国际标准)样本分析时间点（月） 0.1 (MMR) 0.01 (CMR) 0102030405060708090100可获得的标本（ %）0369121518212430364248546066727884 OBrien SG, et al. Blood. 2008;112(11

16、):76.CMR, 完全分子学反应；MMR, 主要分子学反应222021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深BCR-ABL% (快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低（IRIS研究）P=0.048未进展至AP/BC的患者比例Hughes TP, et al. Blood. 2010; 116(19): 3758-3765.232021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低P=0.048未进展伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗1970200019901980196020102010年及以后FDA批准尼洛

17、替尼作为CML-CP患者一线治疗2009SFDA批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物尼洛替尼（达希纳）伊马替尼临床研发伊马替尼（格列卫）1960s以前，可用的治疗方案很少白消安羟基脲AlloSCT-干扰素获得批准的现有最佳治疗242021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗19702000199伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义:慢性期3个月未达到CHR,6 个月未达到任何CyR,12个月未达到PCyR,18个月未达到CCyR,任何时间, 丢失之前达到的CCyR或CHR加速/急变期 疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变 欧洲白血病网

18、(ELN) 推荐 ELN 2009, J Clin Oncol 27:6041-6051252021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022欧洲白血病网(ELN) 推荐 ELN 2009, J Cli伊马替尼治疗治疗失败：3月： 90%12月： PCyR18月：500毫秒病例在24个月至48个月期间观察到3例患者QTcF自基线处增加60毫秒；无一例患者因QT延长而中断治疗报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（1%）；更长时间的随访无新发病例392021年CML治疗的回顾与展望10/2/2022尼洛替尼48个月3/4级非血液学不良事件较少*HM KantKantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.尼洛替尼实验室异常发生率低ALT, 谷丙转氨酶; AST, 天冬氨酸转氨酶 对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为