第2章药物设计基本原理和方法课件

1、02 十月 2022第2章药物设计基本原理和方法24 九月 2022第2章药物设计基本原理和方法主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化一、新药开发的两阶段先导化合物的发现（Lead Generation）先导化合物优化（Lead Optimization） 两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization一、新药开发的两阶段先导化合物的发现NCElead disc先导化合物Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药

2、研究的出发点先导化合物Lead compound 简称先导物（Lead）先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimiz

3、e or eliminate the unwanted properties.先导化合物Lead compound A chemical二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4二、先导化合物的发现Approaches for lead（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物First Strategy: Improvement of existing drugs（1）用药物的副作用开发新药1、改进和优化已有药物Fir

4、s（1） 用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药（1） 用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病异丙嗪的镇静作用

5、 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine) 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物最

6、经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息（Prontosil）在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经P- 450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物 百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息（Pron（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物A me-too

7、 drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物Me-t

8、oo drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4二、先导化合物的发现Approaches for lead2、筛选Second Strategy: Systematic Screening广泛筛选 Extensive screening随机筛选 Random Screening中间体筛选The screening of synthesis intermediates高通量筛选High-throughput sc

9、reening虚拟筛选 Virtual screening2、筛选Second Strategy: SystematVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ， 成为in silico-in vitro-in vivo模式 。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟类药性Lipinski归纳的“

10、类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of ADMET ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 MetabolismE ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity ADMET ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄二、先导化合

11、物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4二、先导化合物的发现Approaches for lead3、利用自然界生物资源Third Strategy: Exploitation of biological information天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物3、利用自然界生物资源Third Strategy: Ex目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。天然生

12、物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。天然生物活性物如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitax

13、el , Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差，以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉（Taxotere），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。多西紫杉（Taxotere）从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel , Ta1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。 1929年，英

14、国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4二、先导化合物的发现Approaches for lead4、合理药物设计 Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。基于机理的药物设计 Mechanism-based drug design基于结构的药物设计 Structure-based drug design4

15、、合理药物设计 Fourth Strategy: Pla体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-based drug design体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产

16、Structure-based drug design血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键Structure-based drug design血管传统药物化学的主要方法:1、烷基链或环结构改造2、生物电子等排3、前药4、软药5、硬药6、孪药三、先导化合物的优化Lead Optimization传统药物化学的主要方法:三、先导化合物的优化1、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring 同系物引入烯键环结构的改变官能团的改变1、

17、烷基链或环结构改造Alterations of Co2、生物电子等排 Bioisosteris电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体 2、生物电子等排 Bioisosteris电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2 , -OH-F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN-i-Pr -t-B

18、u二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体-CH=, -N= , -P=， -As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=等价体环类其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第一，

19、用生物电子第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这3、前药（Prodrug）如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性,在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（Parent Drug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）3、前药（Prodrug）如果药物经过化学结构修饰后得到的化前药的概

20、念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul载体连接前药载体连接前药利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用前药设计目的及作用：利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般4、软药（Soft-drug）“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 “软药” （soft drug）容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少