软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用

1、软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用【关键词】骨关节炎软骨退变软骨下骨骨重塑骨硬化【摘要】：很多实验证明软骨下骨在骨关节炎的发生开展过程中发挥着重要作用，软骨下骨硬化可能是关节炎发病的始发因素，但是关节软骨退变与软骨下骨硬化之间的因果关系至今仍不完全清楚。骨重塑异常导致的软骨下骨硬化，极大的减弱了软骨下骨吸收应力震荡的作用，使其丧失保护关节软骨的功能，进而引起关节软骨退变，加速骨关节炎进程。研究软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用、开发调控软骨下骨重塑的药物必将给骨关节炎的防治开拓一条崭新的途径。【关键词】骨关节炎软骨退变软骨下骨骨重塑骨硬化rlefsubhndr

2、albneinthepathgenesisfstearthritisshanpeng-heng,ayng-pingdepartentfrthpaedisurgery，pekinguniversityfirsthspital,beijing100034,hinaabstrat:anystudieshaveprvedthatthesubhndralbneplaysaniprtantrleinthedevelpentfstearthritis,andaybetheinitialfatrfthedisease,buttheexatrelatinshipbeteenartiularartilagedeg

3、eneratinandsubhndralbneslersisisstillunlear.subhndralbneslersisausedbybneredelingabnralityseverelydereasestheabilityfsubhndralbnestressabsrptinandprtetivefuntinfartiularartilage,hihfinallyleadstartilagedegeneratinandstearthritisdeteriratin.studyingtherlefsubhndralbneinthepathgenesisfstearthritisandd

4、evelpingptentialdrugstregulatesubhndralbneredelingillprvideaneayfpreventinandtreatentfrstearthritis.keyrds：stearthritis;artilagedegeneratin;subhndralbne;bneredeling;bneslersis骨关节炎(stearthritis，a)是一种主要累及负重关节的慢性、退行性疾病，其典型的病理特征为关节软骨进展性退变、软骨下骨骨质硬化。临床上以关节疼痛、肿胀、活动受限、关节畸形等为主要表现。a病因复杂，至今仍不完全清楚，导致a发病的可能因素包括年

5、龄、肥胖、过度负重及创伤等。长期以来，骨关节炎被认为始发于关节软骨代谢紊乱、部分软骨降解1、2，但是近些年的研究发现，a早期已经出现软骨下骨骨转化增强、骨小梁构造改变，而且很多实验证明，软骨下骨硬化在骨关节炎的发生和开展中发挥着重要作用，可能是a发病的始发因素3、4。因此研究软骨下骨在a进程中的作用以及调控软骨下骨硬化来防治a，已经成为目前a研究的热点。1软骨下骨的解剖构成软骨下矿化组织可以分为三层：钙化软骨、软骨下皮质骨和软骨下松质骨(图1)，它们在形态学、生理学及机械作用方面是各不一样的5。作者通常所说的软骨下骨包括软骨下皮质骨及其下方的骨小梁、血管和小梁间腔隙等。软骨下骨区含有数量众多的

6、动脉、静脉和神经，它们的细小分支不规那么地排列成口径不一的窦状小管，这些窦状小管的末端与构成横向静脉窦的细小静脉丛相连。软骨下骨区的小动脉、小静脉和窦状小管穿行在皮质终板的血管通道中，将髓腔和钙化软骨层连接起来，向得不到关节液滋养的深层软骨提供营养。2软骨下骨的生物学功能软骨下骨的主要生物学功能为吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态。软骨下骨的弹性模量比关节软骨低，但数量相对较多，所以在缓冲震荡中起主要的衬垫作用，保护关节软骨免受过度应力的损伤6。在正常负重情况下，富含水分的关节软骨可将所受应力分散传导，但却仅能缓冲所受应力的1%3%。当所受应力从关节软骨向骺端传导时会形成较大的剪切力，此时钙化软

7、骨、软骨下骨和锯齿状潮线的波动可将这种剪切力转化为压力和张力，所以当关节所受的应力传到软骨下骨时几乎完全是压力和张力7。软骨下骨可将传来的力缓冲掉30%，其余的部分被皮质骨和周围的关节囊所吸收。正常关节中软骨下骨的密度和厚度是不均一的，所以不同部位软骨下骨的生物力学特性也有所不同，其缓冲震荡的衬垫作用也随所受应力的改变而改变，使不同部位的软骨下骨力学特性与其衬垫作用到达最正确平衡，从而维持关节的正常生理环境。软骨下骨的另一作用是维持了不一致的关节外表形态，使周围的关节面保持亲密接触，而中央的关节面不接触。这样关节在负重时其中央部分可发生轴向挪动，将所受的应力传到周围的皮质骨，这有助于维持关节软

8、骨浅层的营养。3骨关节炎中软骨下骨的病理生理在骨关节炎中软骨下骨硬化非常常见，目前就软骨下骨硬化与关节软骨退变之间的关系存在两种假说：一种观点认为作用在关节上反复的超负荷压力导致骨与关节软骨的细微损伤、水肿和出血。随着关节软骨的缓慢侵蚀，软骨下骨逐渐硬化，最终导致软骨下骨硬度升高，这可能反过来引起关节软骨进一步损伤1；另一种观点认为，软骨下骨的硬化发生在关节软骨改变之前，关节软骨的完好性依赖于其下方骨床的生物力学特性，因此软骨下骨硬化可能是骨关节炎发病的始发因素3、4。a软骨下骨硬化可能与成骨细胞的功能缺陷有关。研究说明来自a软骨下骨的成骨细胞在甲状旁腺激素和前列腺素的刺激下合成环磷酸腺苷的才

9、能较来自正常人群的成骨细胞低8。软骨下骨的硬化还可能与部分和系统的力学因子有关，这主要是指胰岛素样生长因子(igf)和血浆酶原，并且血浆酶和血浆酶原系统调节着igf系统的活性。igf以及igf连接蛋白系统的激活促进软骨下骨成骨细胞过度增殖，从而导致软骨下骨的增厚和硬化8、9。软骨下骨具有粘弹性特性，急性过度负重比逐渐过度负重更容易导致微损伤。软骨下骨和钙化软骨的反复微损伤将启动骨重塑过程10。ri和sklff等研究发现a患者钙化软骨和软骨下骨的微损伤增加，这些微损伤启动了骨重塑过程，由于骨重塑区的血流增加和破骨细胞的部分溶骨，软骨下区可表现为短暂的骨质疏松。重塑过程中纤维血管长入钙化软骨中，产

10、生了新的软骨下骨和新的软骨矿化区，导致了潮线的扩展和软骨下骨的硬化，软骨下骨的这种慢性改变最终导致了关节软骨的变薄和丧失11、12。关节软骨和软骨下骨的过度负重还可以导致未钙化软骨的构造改变，包括纤维损伤和产生异常基质蛋白，导致软骨水肿和深层软骨区的肿胀。假如持续过度负重，软骨下骨的硬化、纤维化、囊性变等将导致其血液循环减少，进一步加重深层关节软骨和软骨下骨的损伤以及未钙化软骨浅层发生剥脱并导致关节外表不规那么，甚至关节软骨的全层缺失。4软骨下骨硬化与关节软骨退变的关系关节软骨退变是进展期骨关节炎的显著病理改变，因此很多学者认为骨关节炎始自关节软骨细胞合成蛋白多糖的减少，并逐渐开展为胶原纤维框

11、架构造改变，最终导致关节软骨退变1。然而，burrdb认为在骨关节炎发病中软骨下骨起着重要作用，软骨下骨硬化不仅可以加速疾病进程，而且可能是骨关节炎发病的始发因素5。day等通过实验证明在骨关节炎早期关节软骨退变之前，软骨下骨已经出现弹性模量减低、骨量减少的改变13。他们认为软骨下骨在a发病中发挥着至关重要的作用。1986年，radin和rse首先提出软骨下骨硬化可能是导致软骨损伤的重要因素。他们认为软骨下骨就像一把坚硬的椅子，而关节软骨就像放在上面的软垫，假如椅子外表的硬度不均匀，垫子承重后就会产生剪切力，造成关节软骨损伤6。在众多互相争论的关于骨关节炎病因的理论中，这是第一个主要强调软骨下

12、骨作用的一种假说。1993年，dieppe等首次用实验数据证明了软骨下骨与关节软骨之间存在亲密关系。他们对94位膝骨关节炎患者进展5年的前瞻性研究，结果显示入组时48%的患者胫股关节面存在软骨下骨硬化，34%的患者存在关节间隙狭窄2或者需要手术治疗，54%的人最终开展到关节间隙狭窄2或是行膝关节置换术。64%的膝关节有同位素异常浓聚，其中88%为进展期骨关节炎。这组数据强有力的支持了关节软骨进展性损伤与软骨下骨硬化之间存在亲密关系。遗憾的是，此实验未能从根本上说明关节软骨降解与软骨下骨硬化之间的因果关系14。为了进一步研究二者之间的关系，libiher等利用狗前穿插韧带横断骨关节炎模型，通过r

13、i检查，发如今软骨退变发生之前软骨下骨已经出现骨髓水肿3。tyauraka等利用hartley豚鼠自发性骨关节炎模型进展研究，结果发现2个月龄时其软骨下骨已经发生构造的改变，直到3个月龄时才发现关节软骨细胞减少，而且随时间延长数目不断减少。通过此实验，tyauraka认为，软骨下骨改变是发生在关节软骨降解之前的4。然而，yaada等通过对72名志愿者140膝的研究发现，软骨下骨增厚及骨密度增加不是导致关节软骨退变的原因，软骨下骨硬化更像是继发于关节软骨损伤的结果2。raudenbush等认为软骨下骨硬化与关节软骨降解之间不存在必然联络15，这就意味着软骨下骨硬化可能并不是关节软骨降解的病因。目

14、前，虽然关节软骨退变与软骨下骨硬化之间的因果关系仍不完全清楚，但是人们对骨关节炎的发病机制已经有了新的认识，不再认为是由于单纯的关节软骨磨损及撕裂而导致的不可防止的结果。软骨下骨在骨关节炎发病中的作用越来越受到重视，而且越来越多的研究支持软骨下骨硬化继发关节软骨损伤这一理论。5调控软骨下骨重塑对关节软骨退变的作用早在上世纪80年代，radin和rse便已提出骨关节炎的发病中机械因素起至关重要的作用6。而且很多研究证实骨关节炎中软骨下骨改变早于关节软骨退变3、4。骨重塑异常导致的软骨下骨密度增高和硬化，极大的减弱了软骨下骨吸收应力震荡的作用，使其丧失保护关节软骨的功能，引起继发性关节软骨退变5。

15、因此，通过调控软骨下骨重塑来防治骨关节炎越来越受到研究者的关注。tadashihayai等人16建立大鼠前穿插韧带横断骨关节炎模型，发如今骨关节炎早期骨转换增强，继发软骨下骨硬化，应用阿仑磷酸钠后，不仅抑制了软骨下骨硬化，而且还降低了关节软骨降解产物血清软骨低聚物基质蛋白和尿型胶原端肽的程度，有效地减缓了骨关节炎进程。lajeunesse等17利用狗膝关节前穿插韧带横断a模型，通过体外培养膝关节软骨下骨成骨细胞，测量其代谢表型标志物、碱性磷酸酶、骨钙素及upa、igf-1等物质的程度，发现a成骨细胞与正常细胞相比代谢活性明显增强，应用环氧化酶抑制剂lifelne后，其分泌的upa、igf-1、

16、peg2等因子的程度明显降低。因此，lajeunesse认为lifelne可以改变软骨下骨代谢活性，间接稳定关节软骨的生物力学环境，减少关节软骨的损伤。此外，hayai等18应用大鼠膝关节创伤性骨关节炎模型，发如今软骨退变及软骨下骨硬化之前已经出现软骨下骨骨吸收增强，而且与a早期发病关系亲密，认为骨吸收抑制剂可以作为潜在药物用于a的防治。tat等19利用a患者膝关节置换术后股骨髁标本进展软骨下骨成骨细胞体外培养，加用硫酸软骨素及氨基葡萄糖进展干扰，结果发现：两种药物对骨吸收活性均有抑制作用，硫酸软骨素可以增加骨转换过程中骨保护素rankl的比率，在a疾病进程中发挥积极作用。bileau等20应

17、用一样的方法，证明双醋瑞因可以抑制骨吸收因子p-13及组织蛋白酶k的活性，抑制破骨细胞的生成，调节软骨下骨异常代谢，对关节软骨产生保护作用。软骨下骨硬化在a的发生和开展中发挥着至关重要的作用。软骨下骨代谢增强、骨重塑加快所导致的软骨下骨硬化可能是引起软骨退变的始发因素，而且会进一步加速a的进程。研究软骨下骨在a发病机制中的作用，通过调控软骨下骨硬化以减少关节软骨损伤必将给a的防治带来新的理念。6展望虽然软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用还不完全清楚，但是软骨下骨与关节软骨严密的解剖关系决定了它的特殊作用。很多实验已经证实，通过药物调控软骨下骨代谢活性、抑制骨重塑速度可以延缓骨关节炎的进程。因此

18、，开发调控软骨下骨代谢和重塑的药物，调节软骨下骨的代谢活性和骨重塑强度，改善软骨下骨硬化，必将为骨关节炎的防治开拓一条崭新的途径。【参考文献】1pastureaup,hela,bnnetj,etal.evidenefearlysubhndralbnehangesintheenisetizedguineapig:adensitetristudyusingdual-energyx-rayabsrptietrysubreginalanalysisj.stearthritisartilage,1999,7:466-473.2yaadak,healeyr,aield,etal.subhndralbnef

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