3.临床科研设计随机对照试验

1、临床科研设计(3)随机对照试验（2）季聪华随机对照试验的其他类型随机对照试验的统计思维随机对照试验的其它类型历史性对照试验非随机对照试验偏好试验和随机知情同意设计成组序贯试验前后对照N of 1 设计单组试验目标值法整群随机对照试验分步楔形设计交叉设计析因设计历史性对照试验历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。45历史性对照试验的条件和资料来源1.以文献资料作对照2.以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对

2、照历史性对照试验的优、缺点 1优点 提高患者依从性；节省研究经费和时间 2缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚影响6非随机对照试验（NRCT） 非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间观察后比较两组的疗效。 8非随机对照试验的优点与不足 1优点 临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。 2缺点 两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差9偏好试验和随机知情同意设计随机化在实际或伦理上的障碍有时可以利用非标准化设计得到解决。当患者具有强烈的治疗

3、方法偏好时，就根据患者的偏好进行分组或是在得到知情同意前就随机分配，患者可能更适当。随机偏好设计随机化在实际或伦理上的障碍有时可以利用非标准化设计得到解决。当患者具有强烈的治疗方法偏好时，就根据患者的偏好进行分组或是虽然不按照偏好，但对偏好进行分析和校正。中医临床的一个重要特点是：很多患者接受中医药治疗是有偏好的。接受到或未接受到中医药都会成为一种暗示，从而表现出来的疗效有影响。部分随机偏好设计病人入组知情同意偏好有偏好按照偏好分组病人入组知情同意偏好无偏好按照随机原则分组偏好既是校正因素，也是分层因素完全随机偏好设计病人入组知情同意偏好记录偏好（偏好A、偏好B、无偏好）按照随机原则分组偏好成

4、为一个需要分析校正的影响因素成组序贯试验group sequential design相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。14一般试验的基本思想N个患者接受治疗试验开始试验结束进行统计分析15成组序贯试验的基本思想n个患者试验开始试验结束第一阶段结束n个患者n个患者第二阶段结束第一次统计分析第二次统计分析第k次统计分析16成组序贯试验注意事项成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观

5、察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗。由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义)水准 进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。17序贯试验的优点与不足 1.优点 省时、 省力、 省样本 2.缺点 仅适用于单指标的试验18前后对照试验 前后对照试验（before-after Trials，BAT）是RCT的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个

6、阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。 19NNeE1DE2DDD被研究的对象合格病例第一种措 施治疗时间洗脱期第二种措 施治疗时间结果(2)结果(1) 前后对照研究的设计模式20前后对照试验的应用及注意问题多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究；必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。 21前后对照试验的优、缺点1.优点 消除个体差异的影响 所需样本量小，统计效率高 2.缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比性。研究病种范围受限。单病例随机对照试验(N of 1 RCTs) 单病

7、例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。2324单病例随机对照试验的设计模式单病例随机对照试验的应用条件： 非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。25单病例随机对照试验的优点与缺点1优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。2缺点 基线不可比；外推性受限制。26单病例随机对照试验的注意问题其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者。双盲是不可缺少的环节。洗脱期的确定应合适。试验所用药物应有起效快、停药后药效

8、消失快的特点。注意结论的外推性。单组试验目标值法单组试验目标值法，是类实验设计的一种，系指在事先指定某种结局指标临床目标值的前提下，通过无同期对照的单组临床试验考察相应指标结果是否在指定的目标值范围内，以此来推断某种干预措施的有效性和安全性的一类方法。该方法在某些医疗器械临床试验中的应用已得到美国FDA的认可，并将其作为随机对照临床试验不适合时的替代方法之一。临床研究的某些领域，因实施随机对照试验的困难，也可以尝试采用单组试验目标值法。单组试验目标值法的基本原理单组试验是类实验研究的一种，是缺少实验研究某项特征（如随机、对照）时的一类设计，由RCT演变而来。由于在研究设计中缺少平行对照组，因此

9、很难对试验效应做出正确的、无偏的评价。为了弥补单组试验缺少对照这一重大设计缺陷，在试验设计中引入目标值这一具有总体特征的参数作为对照，以增加试验效应评价的可靠性。所谓目标值法，就是根据前期研究或行业内公认的诊治某类疾病所能获得的最好效应指标值，制定本次研究的试验效应所预期取得的效应指标值大小，作为本次研究在不设立对照组情况下，试验组所至少应取得的试验效应的目标。单组试验目标值法的步骤（1）评价指标确定。根据专业知识确定本研究方案的有效性和（或）安全性指标，这些指标可充分反映其有效性和安全性。（2）目标值确定。根据历史数据确定这些指标的目标值。（3）样本量估算。根据目标值确定该临床试验所需受试者

10、人数。（4）疗效观察。将所有受试者均接受该诊疗方案，观察其有效性和安全性指标。（5）最后，估计出点估计值及95%可信区间，然后与目标值进行比较，得出结论。单组试验目标值法的注意事项（1）评价指标及其目标值、靶值的设定。疗效评价指标的选择。中医临床研究疗效评价指标的选择必须满足代表性、客观性和可参考性3个特征。代表性是指评价指标最能代表该干预措施干预效果的主要疗效评价指标，为业界公认的指标。客观性是指评价指标不能是中医量表一类的主观指标，必须是实验室检查、影像学检查、死亡终点指标等，不受主观因素干扰的评价指标。可参考性是指该评价指标已经被作为同类研究的主要疗效评价指标，有可供参考的文献。单组试验

11、目标值法的注意事项（1）评价指标及其目标值、靶值的设定。目标值的设定：美国FDA对目标值的定义为：“从大量历史数据库的数据中得到的一系列可被广泛认可的性能标准”。单组试验目标值的确定需要通过多个在同一条件下的研究的疗效评价指标的整体情况来确定，一般需要循证医学的Mata分析来支持。如果没有已经发表的系统评价支持，则需要在研究设计前期做一个系统评价，将系统评价的结果作为目标值的依据。目标值可以理解为目前行业内公认的诊治该类疾病的疗效水平。单组试验目标值法的注意事项（1）评价指标及其目标值、靶值的设定靶值的确定。单组试验的靶值是指所要研究的干预措施疗效评价指标预计可以达到的水平，是体现所要研究的干

12、预措施优于目前行业内公认疗效水平的优效性。靶值要求优于目标值，靶值确定的关键在于确定临床优效界值。具有临床意义的优效界值，即本次研究的疗效水平要比目标值高多少才被认为具有临床意义，需要由专业内的专家集体决定。单组试验目标值法的注意事项（2）病例标准的设定病例标准包括纳入标准、排除标准和诊断标准3个标准。3个标准必须与确定目标值时所参考的原始研究或系统评价的3个标准一致，否则不同标准下的研究不具有可比性。单组试验目标值法的注意事项（3）统计学推断单组试验目标值法的统计学结果表达采用点估计与区间估计相结合的方式，统计学结论包括两个部分：一是疗效评价指标优于目标值，差异有统计学意义（P0.05）或者

13、疗效评价指标优于靶值（P0.05），而不能是疗效评价指标劣于靶值（P0.05）。统计学结论的两个部分同时满足，才可被认为是具有临床价值。单组试验目标值法的注意事项（4）研究结果的解释由于单组试验目标值法不是严格的RCT，在方法学上属于类实验范畴，所以研究的证据级别要低一些，其外推性受到一定的限制，研究结果的解释必须限定在一定的范围内。这个限定范围主要是指严格的诊断标准、纳入标准和排除标准范围以内。整群随机对照试验是对人群水平的干预措施、效应估计偏倚及对照组的污染等问题的一个解决办法。例如同一家庭医生的所有患者或是同一班级的学生被随机分配到试验组或对照组进行干预。分步楔形设计对于一些已经有有效证

14、据或是不能够马上在全人群中进行的干预措施，可用此设计来克服实验性方法无法克服的实用的或伦理的障碍。它使得干预措施分步启动，不会延迟。最终，整个人群接受干预，但是实施的步调是随机化确定的。分步锲形设计（ stepped wedge cluster randomized controlled design）富集设计的临床试验富集设计的临床试验主要有三个用途：（1）排除干扰。用于剔除那些并非由复杂干预造成的疗效变化。如为减少安慰剂作用，先将所有病患皆给予安慰剂，排除那些安慰剂效应较为明显的患者，再将剩余病患纳入试验随机分配。（2）预后效应富集。为使试验成功，可先富集那些具有预后事件高发生比例的病患群

15、体，纳入临床试验，以达到节省样本量、提高试验效能之目的。（3）预测富集。先测试病患以从中找出对复杂干预有反应的未知病患群组（如与靶效应高度相关的生物标识物阳性患者），再随机分配至试验组和对照组。是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。这是一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。交叉设计试验41时间方向组1组2洗脱期试验组试验组对照组对照组 交叉对照示意图准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理A (wash out) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) (wash o

16、ut) 处理A 处理B 22交叉设计示意43交叉设计流程图44筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象AB组试验组A对照组BBA组对照组B试验组A随机分组两个处理的交叉试验(1)2序列，2阶段 (two-sequence, two-period) 第一阶段 第二阶段 序列1 R T序列2 T R45两个处理的交叉试验(2)2序列，3阶段 (the two-sequence dual design) 第一阶段 第二阶段 第三阶段序列1 R T T序列2 T R R46两个处理的交叉试验(3)2序列，4阶段(two-sequence, four-period) 一阶段 二阶段 三阶段 四阶段 序列1

17、 R T T R序列2 T R R T47例：24交叉试验双盲、随机、安慰剂交叉试验A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial Period 1Period 2Period 3Period 4A:airoxygenoxygenairB:oxygenairairoxygen48JAMA. 2009;302(22):2451-2457延滞效应 (carry over effect)每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。在22的交叉试验中,统计学

18、上难以区别延滞效应还是处理与时期的交互作用(interaction)，在高阶交叉试验中这一问题虽不严重,但仍不能完全消除。即延滞效应的存在足以使结论无效。足够长的洗脱期或有效的洗脱手段。间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为56个半衰期。49应用条件和范围交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用。临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。优点与缺点1优点 除了具有RCT的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本。2缺点 临床使用上的局限性50注意问题1.要确保两阶段实验结果的可比性2.应在第一

19、阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验3.尽量避免脱落是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。作用检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)。寻找药物配伍的最佳组合。52析因设计22析因设计A因素B因素不用A药用A药不用B药OA用B药BA+B53析因设计流程图54筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象随机分组ABAB安慰剂例：析因设计多中心、随机、双盲双模拟、析因设计 激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病的二级预防，但尚无临床试验证明其效果。55正确应用析因设计析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价析因设计各处理组间在均衡性

20、方面的要求与完全随机设计一致；析因设计可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合，找出最佳组合56课堂测试随机对照试验的其他类型随机对照试验的统计思维研究对象干预因素效应指标解释专业问题统计分析基本思路单因单果：以干预因素为分组依据，进行组间比较采用的统计方法根据效应指标特征（t检验、方差分析、卡方检验）因果研究对象干预因素效应指标解释专业问题统计分析基本思路单因多果：以干预因素为分组依据，对多个效应指标分别进行组间比较采用的统计方法根据效应指标特征（t检验、方差分析、卡方检验）因果研究对象干预因素效应指标解释专业问题统计分析基本思路多因单果：1、计量

21、的效应指标，采用一般线性模型，多因素方差分析；分类的效应指标，采用校正的卡方检验。2、以果（分类资料）为分组依据，进行组间比较，进一步以果为因变量进行多元logistic回归分析。3、以果（计量资料）为因变量进行多元线性回归分析。因果多因单果计量多因单果分类研究对象干预因素效应指标解释专业问题统计分析基本思路多因多果：1、对计量的效应指标，逐个采用一般线性模型，多因素方差分析；分类的效应指标，采用校正的卡方检验。2、以果（分类资料）为分组依据，逐个进行组间比较，进一步逐个以果为因变量进行多元logistic回归分析。3、逐个以果（计量资料）为因变量进行多元线性回归分析。4、一般线性模型、广义线

22、性模型、混合线性模型；多变量变异数分析；结构方程模型；决策树分析；神经网络等。Y1+y2+。=x1+x2+。多因多果干预评价有复杂影响时的统计思路因干预数量或时间的变化而造成的复杂，可以分解为若干变量，形成多变量的数组，从而可以通过统计模型来校正复杂干预要素之间的互相影响，回答净效应。由设计转化为数据收集结构，再根据数据结构特征和研究目的采用相应统计方法阶段 顺序 干预 效应值1 1 0 a1 2 1 b2 1 2 c2 2 0 d3 1 3 e3 2 0 f 设计数据统计复杂统计分析方法思维降维分析复杂干预降成单因或简单多因 设计降维 统计降维（倾向性评分）单变量多因素模型校正多因之间的干扰 分层、回归多变量模型回答多因多果之间的网络关系 结构方程、典型相关、数据挖掘 【例1】某中医院研究中药复方(A药)治疗高血压的疗效，以传统的抗高血压药卡托普利(B药)作对照。同时还考虑个体差异与给药A、B顺序对收缩压的影响。通过交叉设计进行临床研究，记录患者服用A、B两种药物结果见表，请分析A、B两药对收缩压的影响，以及给药A、B顺序对收缩压的影响。SPSS软件操作第一步：建立“患者编号”、“阶段”、“药物”、“收缩压”