内科学 第七篇第九章 甲状腺功能亢进症

1、第七篇 内分泌系统疾病 第九章甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism） 学时数：3学时11.熟悉甲状腺激素过多时的病理生理改变，甲亢的病因分类和发病机制，掌握临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则 掌握甲状腺危象的诊断和处理原则2.熟悉浸润性突眼的治疗3.了解本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证、并发症 讲授目的和要求2概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗讲授主要内容3概 述甲状腺毒症：血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲状腺功能亢进类型、非甲状腺功能亢进类型。4概 述

2、甲亢(hyperthyroidism) 甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤。 5甲状腺毒症病因一、甲状腺性甲亢 1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter, Graves disease, Basedow disease） 2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis) 3.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism) 4.多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter) 5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer d

3、isease, toxic adenoma） 6.滤泡状甲状腺癌(Follicular thyroid cancer) 7.碘甲亢（IIH） 8.HCG相关甲亢 (绒毛膜癌、葡萄胎) 9.垂体性甲亢 (腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）6二、非甲状腺功能亢进型 1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎 2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎 3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症 4.产后甲状腺炎 5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织, 吸碘率降低） 在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves disease）最常见。占甲亢的80%95%甲状腺毒症病因7正常甲

4、状腺解剖示意图甲状腺气管 甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面甲状软骨89Graves病(GD)的发病机制 Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病 临床表现有： 1.甲状腺毒症 2.弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter） 3. Graves眼病(Graves ophthalmopathy) 4.胫前黏液性水肿（localised myxedema）和指端粗厚(aropachy) 10（一）自身免疫 甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bin

5、ding inhibitory immunoglobulin） TRAb有3种(classification by biologic effects) 1) TSAb:thyroid-stimulating antibody 2) TSBAb:TSH-stimulating blocking antibody 3) TGI:thyroid growth immunoglobulinGraves病(GD)的发病机制11GD 免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)

6、，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应Graves病(GD)的发病机制12Graves眼病(GO)的发病机制眼眶后脂肪细胞表达 TSHRT淋巴细胞识别浸润眼眶细胞因子球后软组织炎症成纤维细胞糖胺聚糖球后眼外肌水肿脂肪细胞球后脂肪浸润分泌释放刺激转化13（二）环境因素 （1）感染：Yersinia enterocolitica （2）应急:诱发自身免疫反应 （3）性激素:女性多见Graves病(GD)的发病机制14（三）遗传倾向 是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关 单卵双生子的共显率30%76%G

7、raves病(GD)的发病机制15病 理1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积16临床表现（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速2.神经精神系统兴奋表现3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液）（二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音17弥漫性甲状腺肿甲状腺

8、左叶、右叶和峡部弥漫性肿大18（三）突眼（25%50%）包括： 1.非浸润性（单纯性、良性突眼） （1）上睑挛缩 （2）上睑迟滞（von Graefer征） （3）瞬目减少（Stellwag征） （4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征） （5）辐辏不良（Mobius征） （6）一般突眼度18mm 19单纯性突眼（1）甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩20甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大单纯性突眼（2）21 2.浸润性(恶性突眼): *是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 *可单侧突眼 *和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病 *眼局部症状和

9、体征明显 *需要免疫抑制治疗 22浸润性突眼（1）眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀23球结膜充血水肿，角膜溃疡浸润性突眼（2）24美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS)分级 眼部症状和体征 0 (N) 无症状和体征(No signs or symptoms) 1 (O) 仅有体征,无症状(Only signs, no symptoms) 2 (S) 软组织受累(Soft tissue involvement) (既有体征又有症状,signs and symptoms）3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular m

10、uscle involvement 5 (C） 角膜受累(Corneal involvement)6 (S) 视力丧失Sight loss(optic nerve involvement）25 （四）其他表现 1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿） 见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚 26胫前黏液性水肿(1)27胫前黏液性水肿(2)28胫前黏液性水肿(3)29杵状指Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生30特殊的临床表现和类型1. 甲状腺危象(thyroi

11、d crisis) 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征 机制 （1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 （2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因 感染,手术,创伤,放射性碘治疗等 31临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿32 2. 甲状腺功能亢进性心脏病 由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为: （1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤 （2）心脏扩大：心房和心室均可扩大 （3）心力衰竭：右心衰或者全心衰 （4）甲亢

12、治疗后心衰可明显好转3349例临床诊断为甲亢性心脏病患者的资料: 1.年龄44.913.2岁（1671岁），男女比例为11（2524) 2.病程中位数6年（0.530年），约一半患者甲亢治疗未超过6月 3.心脏方面表现有: 房性心律失常，以房颤最多，占67.4%（33/49） 心脏扩大77.6%（38/49）,多瓣膜返流46.9%（33/49） 心衰59.2%（29/49），且心衰随年龄和甲亢病程的增加而增加 343. 淡漠型甲亢 （1）多见于老年患者（2）高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显（3）消瘦,腹泻（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠354. T3和T4型甲亢 T3型甲亢：T3升高

13、，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和腺瘤） T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5. 亚临床型甲亢 多见于疾病的早期和恢复期间，T4正常，T3正常,TSH降低366. 妊娠期甲亢 （1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum, THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT） 因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出 病因377.

14、胫前黏液性水肿(pretibial myxedema)（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿 （参见临床表现（四）其他表现）388. Graves 眼病（GO,TAO)分级 眼部症状和体征 0 (N) No signs or symptoms 1 (O) Only signs, no symptoms 2 (S) Soft tissue involvement (signs and symptoms）3 (P) Proptosis (18mm)4 (E) Extaocular muscle involvement 5 (C) Cor

15、neal involvement6 (S) Sight loss(optic nerve involvement）（参见临床表现（三）突眼） 39实验室和其他检查一、 甲状腺激素二、 自身抗体三、 影像学40T4,T3和rT3的分子结构 一、 甲状腺激素41直接反映甲状腺毒症的指标1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1. 131I摄取率2. 甲状腺SPECT42反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标1. TSH测定2. TRH兴奋试验3. T3抑制试验 43下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图TRH:thyrotropin releasing hormo

16、ne 促甲状腺素释放激素TSH:thyroid stimulating hormone, 促甲状腺素:刺激:抑制下丘脑垂体甲状腺甲状腺激素441.TRH兴奋实验：鉴别甲亢 TSH(mU/L)时间306090120min正常甲亢 静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平 452.131I摄取率24小时3小时吸碘率(%)正常甲亢46测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INa l74185kBq（2

17、5uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现 甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义 473.T3抑制试验 口服甲状腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率 抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100%48实验室检查血清总甲状腺素（TT4）：T4全部

18、由甲状腺素产生，80-90%与TBG结合。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可致TBG升高，致TT4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可致TBG降低，致TT4减低。血清总三碘甲腺原氨酸（TT3）：20%T3由甲状腺产生，80%由T4转换而来，99.6%的T3与蛋白结合；正常时，T3与T4的比值小于20。49实验室检查血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）：FT4仅占T4的0.025%，FT3占T3的0.35%，与甲状腺激素的生物效应密切相关。促甲状腺激素（TSH）：反映甲状腺功能最敏感的指标。50TSH受体抗体（TRAb)： 鉴别甲亢病因、诊断GD病的指标

19、之一； 新诊断的GD患者75-96%TRAb阳性，是停药及预测该病 复发的指标之一； 包括刺激性（TSAb）和抑制性（TSBAb）两种抗体。 自身抗体51 影像学核素扫描（SPECT）：诊断甲状腺自主高功能腺瘤有意义。甲状腺超声甲状腺CT眼部CT/MRI：排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累情况。52甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像甲状腺核素扫描53二维超声图像显示肿大的甲状腺 甲状腺超声（1）54甲状腺超声（2）CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流 55甲状腺CT气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺56Graves眼病眼外肌增粗 双侧内直肌梭形肿胀57诊断标准 （一）功能诊断 1.确

20、定甲状腺毒症(thyrotoxicosis) （1）高代谢症状和体征（老年患者不明显） （2）甲状腺肿大（少数患者例外） （3）甲状腺激素水平增高的依据 TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定） 58(二)病因诊断 GD的诊断 .甲状腺弥漫性肿大 .浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 .TRAb/TSAb阳性59鉴别诊断 1.甲状腺毒症原因的鉴别：甲亢所致的甲状腺毒 症、破坏性甲状腺毒症（亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎）。 2.甲亢病因的鉴别诊断 GD：眼征、胫前粘液性水肿、TRAb阳性等； 结节性毒性甲状腺肿：核素分布不均； 甲状腺自主高功能腺瘤：肿瘤区核素浓聚；

21、60 GD 毒结节 腺瘤.1 生率 80% 10% 5%2 PECT 均匀性增强 灶状分布 仅肿瘤部位增强3 超声波 弥漫性肿大 多个结节 单个肿瘤,有包 膜4 GD的其他 表现 有 无 无 GD与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点61治 疗 治疗的理论基础 Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律） 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退 除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗 62（一） 一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二） 甲亢的

22、治疗:药物,放射性碘和手术治疗 1.抗甲状腺药物治疗 1 硫脲类和咪唑类 药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗/辅助治疗 主要药物:甲硫咪唑(methimazole,MM) 丙基硫氧嘧啶(PTU) 疗程：12年 治疗63 药物 适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗 评价： 应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生 64给药方式

23、： 逐渐减量方式（back-titration regimen） 控制期-减量期-维持期不良反应(前3月多见)： 严重的(必须停药）粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸） 一般的（对症处理）皮疹 白细胞减少 转氨酶轻度升高 药物65 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药指标：临床症状缓解、甲状腺肿明显缩小，T3、T4、FT3、FT4、TSH正常，TSAb阴性。停药与复发问题66 2碘 作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的转化 适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘

24、饮食,否则甲亢不易控制 67 3受体阻滞剂 改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用 心衰患者慎用 68 2. 放射性131I治疗 原理 适应证 (1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者 (2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者 (3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者 69 禁忌证 （1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁) （2）年龄在25岁以下者 （3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者 （4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者 （5）重症浸润性突眼

25、症 （6）甲状腺危象 70剂量及疗效 剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算 病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I 治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗 71 并发症 （1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象 （2）突眼的变化：不同的患者结果不一致 （3）甲减：暂时和永久性72 适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者3. 手术

26、治疗73（1）较重或发展较快的浸润性突眼（2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后)手术的禁忌证74 术前准备 术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、心率80次分，T3、T4在正常范围 于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血 手术的并发症 出血、感染、喉返神经损伤、 甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象 75 防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救 (1)抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid (2)抑制TH释放:服PTU后12h再加用复方碘溶液， 首

27、剂3060滴，后510滴，q68h 或碘化钠静脉点滴,3-7天 碘过敏者用碳酸锂 (3)普奈洛尔:抑制组织T4转化为T34. 甲状腺危象的治疗76 (4)糖皮质激素：拮抗应激 (5)对症、支持治疗： *降温,避免用水杨酸类 *监护心、肾功能、微循环功能 *防治感染及各种并发症 *迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素 (6)必要时透析77 (三) 浸润性突眼的治疗 1. 一般治疗与护理 2. 抑制自身免疫：首选糖皮质激素，持续3月 3. 球后放射治疗，持续2周 4. 眶减压术 5. 修复性手术（眼肌、眼睑） 6. 调整垂体-甲状腺轴功能，控制甲亢首选药物疗法 可以合用甲状

28、腺素 78 (四) 妊娠期甲亢的治疗 患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗 1.首选药物治疗(PTU)，用最小有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为目的 禁止使用阻断-替代疗法（block-replace regimen)方法 2.妊娠的49月由于母亲的自身免疫抑制现象，药物可减量甚至可停药 3.妊娠期间不用碘（胎儿的Wolff-Chaikoff效应敏感，容易发生甲减）,绝对禁止用放射性碘794.甲亢合并妊娠者甲状腺手术最后安排在36月（2nd. trimester）很少采用手术5.授乳者服PTU在150300毫克/天以下对新生儿是安全的6.禁止长期使用受体阻滞剂(引

29、起小胎盘,胎儿宫内生长迟缓)7.新生儿甲亢的处理：轻者不需处理，重者给予PTU80 (五) 甲亢性心脏病的治疗1.首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I2.受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg, q68h3.心衰者给予洋地黄和利尿剂81复习思考题1.Graves病的诊断和治疗原则？2.Graves病的病因和发病机制？3.有哪些特殊临床表现的甲亢？4.甲状腺危象的诊断和治疗？821女性，42岁。甲状腺部位疼痛，并出现结节，血沉加速。甲状腺摄131I率明显，经泼尼松治疗后，临床症状迅速消失。诊断考虑 ( )A桥本甲状腺炎B甲状腺癌C甲状腺囊肿囊内出血D亚急性甲状腺炎E甲状腺腺瘤内出血2女性，

30、54岁，畏寒，嗜睡，食欲减退，便秘，溢乳，毛发脱落2年余。体检：全身浮肿，皮肤粗糙，反应迟钝，表情淡漠，心率56次/分，心律齐。实验室检查：FT3，FT4，TSH。诊断原发性甲减，应如何治疗 ( )A支持治疗B对症治疗C病因治疗D替代治疗E滋补疗法3女性，28岁。妊娠5个月合并甲亢。对抗甲状腺药物有过敏反应。治疗宜选择 ( )A放射性131I治疗B甲状腺次全切除术C待分娩后治疗D碘剂E普萘洛尔4引起呆小病的原因是 ( )A儿童期甲状腺素需要过多B儿童期甲状腺素分泌不足C成人期甲状腺激素分泌不足D儿童期生长激素分泌不足E成人期生长激素分泌不足835女，妊娠8个月，心悸、气短、畏热、多汗、甲状腺二度肿大，无触痛，无血管杂音，心率91次/分，T3 2.0mol/L(正常值为1.733mol/L)，T4100nmol/L(正常值为65155nmol/L)，最可能的诊断是 ( ) A正常妊娠B妊娠合并甲亢C妊娠合并甲亢性心脏病D妊娠合并甲状腺炎E妊娠合并单纯性甲状腺肿6预防地方性甲状腺肿，宜使用下列哪种措施 ( ) A他巴唑B食盐碘化C左旋甲状腺素D放射性131I治疗E手术治疗7下列哪种情况可引起TT4升高 ( ) A急性病毒性肝炎B严重肝病C肾病综合