临床随机对照试验的统计分析培训课件

1、临床随机对照试验的统计分析临床随机对照试验的统计分析例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用给定降压药， 同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。 病人年龄，病程，病情，依从性不同，。如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？2022/10/42临床随机对照试验的统计分析例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用给定降压药，2022/设计总结三要素：受试对象，处理因素，效应四原则：对照，随机，重复，均衡偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。2022/10/43临床随机对照试验的统计分析设计总结三要素：受试对象，处理因素，效应2022/10/23目录一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、

2、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2022/10/44临床随机对照试验的统计分析目录一、概述2022/10/24临床随机对照试验的统计分析 数据分析基于临床试验方案（注册）要点：试验完成情况总结药物/器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2022/10/45临床随机对照试验的统计分析 数据分析基于临床试验方案（注册）一、概述202统计分析报告的主要内容试验目的总体设计评价指标及评价方法统计分析方法统计分析集有效性评价 安全性评价结论 2022/10/46临床随机对照试验的统计分析统计分析报告的主要内容试验目的2022/10/26临床随机对 报告撰写流程2022/10/47临床随

3、机对照试验的统计分析 报告撰写流程2022/10/27临床随机对照试验的统计分1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2. SAS程序核查后，人工校对（主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时 组别（A/B组） 分析结束时 组别（ 试验/对照）二、数据核查二次揭盲2022/10/48临床随机对照试验的统计分析1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等二、数据核查二统计分析集确定原则: ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则 *数据集定义在揭盲前三、统计分析集2022/10/49临床随机对照试验的统计

4、分析统计分析集确定原则:三、统计分析集2022/10/29临床随 FAS/ PPS /SS全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集2022/10/410临床随机对照试验的统计分析 FAS/ PPS /SS全分析集（Full Analys所有疗效指标分别用FAS和PPS分析 -一般以FAS的结论为主安全性分析采用SS2022/10/411临床随机对照试验的统

5、计分析所有疗效指标分别用FAS和PPS分析2022/10/211临各中心入组及完成试验的病例数各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述脱落、剔除病例清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2022/10/412临床随机对照试验的统计分析各中心入组及完成试验的病例数四、病例入组与试验完成情况202例 入组病例及安全性、有效性分析集 试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因 不良事件3(2.50)

6、2(1.67)5(2.08) 失访2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集 FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08) PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2022/10/413临床随机对照试验的统计分析例 入组病例及安全性、有效性分析集 试验组（%）试验期间脱落病例清单 中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组200204302002052

7、9不良事件2101A组2002042420020522不良事件5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件5235B组2002050720020521失访2022/10/414临床随机对照试验的统计分析试验期间脱落病例清单 中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时未进入FAS、PPS人群者清单 中心号药物号治疗分组未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验218A组访视时间间隔过长21

8、01A组未完成试验2183A组合并用药违背方案3114A组未完成试验576A组Cr133,符合排除标准219B组未完成试验2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周5225B组访视时间间隔过长2022/10/415临床随机对照试验的统计分析未进入FAS、PPS人群者清单 中心号药物号治疗分组未入PP基线定义为随机入组时间病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等分中心 /处理组别进行描述基线描述分析采用FAS数据集五、基线特征描述2022/10/416临床随机对照试验的统计分析基线定义为随机入组时间五、基线特征描述2022/10/216基线描述的统计指标

9、定量资料： 正态-均数、标准差、最小、最大值 非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比等级资料： 各等级频数、构成比2022/10/417临床随机对照试验的统计分析基线描述的统计指标定量资料：2022/10/217临床随机对 入组病例人口学特征FASPPS对照组试验组对照组试验组性别男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)5

10、1.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)合计2022/10/418临床随机对照试验的统计分析 入组病例人口学特征F

11、ASPPS对照组6.1 概述6.2 有效性分析内容6.3 中心效应6.4 亚组分析六、有效性分析2022/10/419临床随机对照试验的统计分析6.1 概述六、有效性分析2022/10/219临床随机对6.1 概述分别分析主要、次要疗效指标分别对FAS数据集和PPS数据集作分析包括统计描述和统计推断2022/10/420临床随机对照试验的统计分析6.1 概述分别分析主要、次要疗效指标2022/10/2206.2 有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信

12、区间、P值2022/10/421临床随机对照试验的统计分析6.2 有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后假设检验类型优效(Superiority): “试验组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): “试验组(E)与对照组(C )相当”非劣效(Non-inferiority ): “试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”2022/10/422临床随机对照试验的统计分析假设检验类型2022/10/222临床随机对照试验的统计分析不同假设检验类型的结论非劣效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对照药） - P 0.025（单侧检验）， 试验药不差于阳性对照药

13、97.5%CI （试验药-阳性对照药） 0.025， 无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： 代表有临床意义的差异2022/10/423临床随机对照试验的统计分析不同假设检验类型的结论非劣效性检验：2022/10/223临等效性检验： - 95%CI （A药疗效-B药疗效） P1 0.025且P2 0.025 （单侧检验）， A药等效于B药 95%CI （ A药疗效-B药疗效） P1 0.025或 P1 0.025 无法判断A药是否等效于B药2022/10/424临床随机对照试验的统计分析等效性检验：2022/10/224临床随机对照试验的统计分析优效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对

14、照药） P 0.025（单侧检验）， 试验药优于阳性对照药 97.5%CI（试验药-阳性对照药） 0.025， 无法判断试验药是否优于阳性对照药2022/10/425临床随机对照试验的统计分析优效性检验：2022/10/225临床随机对照试验的统计分析注意疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑协变量影响 (年龄,性别,病情,病程,中心效应)2022/10/426临床随机对照试验的统计分析注意疗效的判断标准必须与试验方案一致2022/10/226临常用统计分析方法2022/10/427临床随机对照试验的统计分析常用统计分析方法2022/10/227临床随机对照试验的统1）试验组与对照

15、组疗前各指标的同质性比较 定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验 平行对照资料分析思路2022/10/428临床随机对照试验的统计分析1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 平行对照资料分析2）各指标疗前与疗后的比较 定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验2022/10/429临床随机对照试验的统计分析2）各指标疗前与疗后的比较 2022/10/229临床3）各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验2022/10/430临床随机对照试验的统计分析3）各组各指标疗前

16、与疗后差值的比较 2022/10/有效性评价举例(定量指标) 基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数 、 标准差、中位数、最小值、最大值 协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、 分组、中心的作用,计算各组均数 、95% CI各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较2022/10/431临床随机对照试验的统计分析有效性评价举例(定量指标) 基线和不同访视点及其变化进行统评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周以16周测定的HbA1c 相对基线

17、(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效例2022/10/432临床随机对照试验的统计分析评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、临床随机对照试验的统计分析培训课件2）各中心主要疗效指标治疗前后变化2022/10/434临床随机对照试验的统计分析2）各中心主要疗效指标治疗前后变化2022/10/234临床3）主要疗效指标中心效应分析2022/10/435临床随机对照试验的统计分析3）主要疗效指标中心效应分析2022/10/235临床随机对4）主要疗效指标有效性分析2022/10/436临床随机对照试验的

18、统计分析4）主要疗效指标有效性分析2022/10/236临床随机对照有效性判定: 试验组 对照组差值的 95% CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2022/10/437临床随机对照试验的统计分析有效性判定: 试验组 对照组差值的 95% CI不支持6.3 中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异检验是否存在中心效应校正中心效应： 定量-协方差分析 定性-CMH检验 生存分析资料-Cox比例风险模型2022/10/438

19、临床随机对照试验的统计分析6.3 中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异2022/例2022/10/439临床随机对照试验的统计分析例2022/10/239临床随机对照试验的统计分析有效率的评价中心间有效率一致性- Breslow-Day检验 DF=4, P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。校正中心效应-CMH检验 DF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。2022/10/440临床随机对照试验的统计分析有效率的评价中心间有效率一致性- Breslow-Day6.4 亚组分析探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准适当调整（多次比较)2022/10/441临床随机对照试验的统计分析6.4 亚组分析探索性：事先无计划2022/10/241临不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析2022/10/442临床随机对照试验的统计分析七、安全性分析2022/1