A第五讲 新药开发的基本途径和方法(讲授2)课件

1、第五讲 新药开发的基本途径和方法The approach and methods in drug research新药设计的研究方法先导化合物的发现 为寻求新的先导化合物 类型衍化先导化合物优化 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计相互关系先导化合物的发现 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，先导化合物优化 先导化合物的深入和发展两者相辅相成一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选1、从天然资源得到先导植物微生物动物结构优化蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效

2、比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药2、以现有药物作为先导物（1）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢研究得到先导物（3）、以现有突破性药物作先导（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用（2）药物代谢研究得到先导物体内代谢 可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物Me-too药物特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当；以现有的药物为先导物进行研究； 避开“专利”药物的产权保护的新药研究。3、用活性

3、内源性物质为先导人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选组合化学Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorial synthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成组合生物合成

4、Combinatorial biosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素组合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening (HTS)虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in

5、silico-in vitro-in vivo模式 。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得

6、含有重金属和反应活性基团。 二、利用先导化合物开发新药 先导化合物一般不能直接成为药物，原因是多方面的，可能由于作用强度或特异性不高，或药代动力学性质不适宜，或有较强的毒副作用，或化学上或代谢上的不稳定性等，需要对其结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性。 相似性原理 拼合原理 药物设计的经典原理和方法 生物电子等排原理 前药原理 软药原理 此外还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。 三、 相似性原理先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系（SAR）。通过构效分析，不仅可揭示化合物的作用机理，更可指导设计合成，提高优

7、化效率。分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架。分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念。多样性系指结构多种多样，意味着分子不相似性，所以相似性结构不可能是多样的。为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，这虽然很难（尤其组合化学和平行合成更为突出），但非常必要。为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多亲性。相似性原理在药物分子设计中始终占有

8、突出的位置，应用最为广泛，也因此形成了许多原理和假设，指导着新药设计和构效关系的研究。与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换，实现分子的优化操作。当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用。类似物设计：基于相似性原理对先导化合物进行结构修饰或改造，以便获得比先导化合物具有更好疗效、更

9、小/少毒副作用的新药。 疗效更好类似物设计目的 毒副作用更小/少 更便于合成 药效保持或更好 药效减小或消失类似物设计结果 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效三 .1 生物电子等排取代利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例1：哌替啶衍生物的镇痛活性 Comp. 相对镇痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 例2: 产生相反的生物效应 三.2 合环与开环饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。 A、

10、合环将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。例1：苯丙醇胺修饰苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不同的构象限制体，从而提高化合物的选择性。如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了受体阻断

11、作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。例2：5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。例3：平喘药麻黄碱的修饰合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘药麻黄碱（Ephedrine）环合成芬美曲秦（Phenmetrazine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。B、 开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中

12、心，活性也提高了80倍。 例2：雌二醇的开环类似物雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。例3：色满卡林开环修饰开环的分子操作有时也会导致活性降低。色满卡林（Cromakalim）为钾离子通道开放剂，具有降压活性。将其分子中的4-吡咯酮环开环后，活性降低60%。这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故。三、3 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以

13、及引起占位性的位阻，影响分子的构象。例1：影响疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850 mol/L降低至17mol/L。提示：较大的烷基有利于激动作用。例2：影响立体性如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。 吗啡吗啡分子中N上的甲基被

14、烯丙基、环丙甲基或环丁甲基置换，由激动剂转变为阿片受体拮抗剂。这是由于受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团的缘故。环的大小改变和环位置异构体:环的大小、位置及环上取代基位置均可影响分子的电子分布。因此，环的扩大或缩小，以及环位置异构体会对活性产生影响，尤其是环位置的异构体，它也是最常见的结构优化方式。有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物。又如NCX-4016是一个NO-Aspirin。体外研究发现，NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导凋亡，并能抑制

15、肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。2003年3月，NCI（美国国立癌症研究所）授权NCX-4016进行临床试验，用于防治肠癌，此外，目前NCX-4016还用于治疗治疗动脉粥样硬化(I)以及抗血栓(III) 。三. 4 立体异构体和几何异构体一般说来，手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛的差异。光学异构体之间除旋光性质相反外，其余理化性质完全相同。但在体内，由于人体的细胞膜、酶和受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度等方面通常中不同的，因而造成药效、药代和/或毒性差异。A、 对映体有相同的药理活性例：氟卡尼抗心律失常药氟卡

16、尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。类似的药物还有：普罗帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等。 B、 对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星作用于Top II的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体的抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑菌活性前者强于后者8128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。 C、 只有一个对映体有药理活性 手性药物中最常见的现象

17、是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。例：芳氧丙醇胺阻断剂此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。 D、 对映体拥有不同或相反的药理活性例：沙利度胺（反应停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被认为药物发展史上的一个悲剧。后经深入研究发现，它的S-（-）-异构体有强致畸作用，而R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用，可用于治疗关节炎和治疗乳腺癌。 三 、.5 先导物分子的碎片类似物 结构复杂 结构简化 合成困难 便于合成天然产物的先导物 修饰/改造 碎片类似物 资源有限 利于工业化 疗效欠佳 疗效

18、提高 例如：吗啡和局麻药可卡因的结构修饰和改造。 三、 .6 改变原子间的距离改变某些分子中药效基团之间的距离，可导致药理作用的变化。四、拼合原理 Combination principles 拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。四.1： 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：四.2： 双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合四.3： 雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合四.4：传统NSAIDs结构修饰利用拼合原理将选择性COX-2抑制剂的

19、活性基团引入传统NSAIDs分子中，能提高对COX-2的选择性。这是一条改造传统NSAIDs的有效途径。J Med Chem, 2002, 45(7):1402-1411.四.5：COX/5-LOX（环氧酶/5-脂氧酶）双重抑制剂AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发COX和5-LOX的双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用的另一条更为有效的途径 。 5-LOXCOX策略：针对传统的NSAIDs多数都是通过抑制COX而显效的特点，利

20、用拼合原理将5-LOX抑制剂的活性基团如抗氧基或金属螯合剂引入传统的NSAIDs或新型的COX-2选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻找作用均衡的COX/5-LOX双重抑制剂。研究表明，这是一条行之有效的途径。修饰通式:Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2 : 1655-1660.传统NSAIDs与5-LOX抑制剂活性基团拼合:Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (7): 979-984.COX IC50 = 4.2M5-LOX IC50=1.75M COX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合:本课题组合成了一系列-取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸

21、衍生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗炎活性与对照药双氯芬酸和罗非昔布相当，GI副作用明显小于双氯芬酸（P0.01）。中国药物化学杂志，2004, 14(5): 257-262药学进展, 2003, 27(2): 103-107. NO供体型药物杰出贡献：揭示了硝酸甘油、硝酸异戊酯等治疗心绞痛的作用机制：由一氧化氮（nitric oxide，NO）作为信号分子介导产生，进而揭示NO在生理活动中扮演重要角色。这一发现引起了众多科学家的广泛关注，并引发了研究NO的热潮，1992年NO被Science评为明星分子。此外,另2名NO研究的开拓者被选为美国科学院院士。 21 世纪以来，

22、NO的研究方兴未艾，其发展趋已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。美国国家卫生研究院（NIH）和国家肿瘤研究所（NCI）目前正联手进行NO供体型药物的商业化开发（Development and Commercialization)。2002年6月，NCI还专门发文协调这方面的研发工作。一些NO科研项目现已被列入快速研发规划（Rapid Access to Intervention Development，RAID）中。世界上一些著名制药公司如Merck, Nicox, NitroMed, AstraZeneca等投入了大量的财力研发NO供体型药物。目前已有1个药物已被FDA批准上市（2005年

23、6月23日；NitroMed；trade name Bidil），用于治疗心衰；2个药物III期临床研究；6个在II期临床研究；有10多个在I期和临床前研究阶段。NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。NO-NSAIDsNO-NSAIDs一般的设计思想 NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。四.6.A、 NO-Flurbiprofen：服用Flurbiprofen一小时后胃粘

24、膜血管直径收缩6.7，而NO-Flurbiprofen能使之扩张16.6，从而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正处于II期临床研究。Drugs Fut, 1999, 24(8): 858Drugs Fut, 2001, 26 (8): 801-802四.6.B、 NO-Dichlofenic：本课题组李瑞文等人将DC与不同取代的Furoxan偶联, 合成了一类新型的NO-DC。发现一些化合物的抗炎镇痛活性与DC相当，所有活性化合物的GI副作用均明显小于DC。李瑞文, 等. 药学学报, 2001, 36(11): 821李瑞文, 等. 药学学报, 2002, 37(1): 27王未东，等. 中

25、国药科大学学报，2003，34(1): 13四.6.C、 NO-Dichlofenic：本课题组王未东等人将DC与不同连接基团与硝酸酯偶联, 合成了一类新型的NO-DC。四.6.D、 NO-Aspirin：与传统的NO供体药物不同，这类化合物在体内缓慢地释放出NO，不会产生快速的血管舒张作用，因此不会引起血压下降、心悸等。研究表明，在大鼠再灌注模型中，NCX-4016能抑制出血性休克诱发的胃损伤。对大鼠以阿司匹林和赛来昔布联合给药，能产生明显的胃粘膜损伤；而NCX-4016和赛来昔布联合给药，只有后者在最高剂量(30 mg/kg)时才产生粘膜损伤，提示NCX-4016不会增强赛来昔布对胃粘膜损

26、伤的恶化效应。此外, NCX-4016对直肠癌的抑制活性也优于原药。目前正处于IIII期临床中，用于治疗动脉粥样硬化(I)、防治肿直肠癌(II)以及抗血栓(III) 。Drugs Fut, 1997, 22(11): 1231; EurJ Med. Chem , 2003, 38: 441; Br J Pharmacol.,2002, 137(3):295 ; Nature Reviews Drug Discovery，2002, 1(5):375 ; Drugs Fut, 2001, 26 (11): 1120 四.6.E、 NO-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯本课题组敖桂珍等人合成了一系列NO

27、供体型-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯类化合物，其中如下两个化合物具有良好的抗炎活性和较低的GI副作用。中国药科大学学报, 2004, 35(3): 200-204四.6.F、 NO-Captopril（卡托普利）：基于NO具有扩张血管作用，人们将NO 供体与降压药拼合 如：将血管紧张素 I 转化酶抑制剂Captopril修饰成亚硝基硫醇（ S-nitrocapto pril ），后者可以体内分解释出NO，结果发现，其扩张血管降压作用优于前者。更为有趣的是, 研究发现紫杉醇的细胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。这主要是由于NO进入细胞内而增加紫杉醇的内流量来调节。但不能排除NO

28、诱导的细胞毒性作用。四.6.G、 NO-5-FU：尽管NO在有肿瘤方面的双重作用至今仍未完全搞清，但其抗癌活性已被全球所认可。另一方面, 研究结果提示: 高浓度NO可抑制肿瘤转移，诱导肿瘤细胞凋亡; 但低浓度的NO则可诱导肿瘤细胞产生耐药性和促进肿瘤细胞生长。将5-氟尿嘧啶（5-FU）与NONOate偶连得到NO-5-FU偶连物，细胞毒性试验显示：偶连物抑制DU145和HeLa肿瘤细胞株的半数有效剂量（ID50）值比5-FU低2-4倍。研究还发现，提前给予NO-5-FU 30分钟后，能将顺铂的细胞毒性高约60倍。提示抗癌药物与NO之间存在着相互协调作用。 四.6.H、 NCX-4016 研究发

29、现，NO-NSAIDs的抗癌活性比原药NSAIDs强106000倍。且临床数据证明，NO-NSAIDs是一类相当安全的药物。NCX-4016是一个NO-Aspirin。体外研究发现， NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导肿瘤细胞凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。Gastroenterology，2003，124：600五、 生物电子等排原理 Bioisosterism principles电子等排（isosterism）：最先是作为化学

30、概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。 使药效强度发生变化 电子等排变换的结

31、果 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用 五.1 一价电子等排体一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，提示：这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。五.1.A、 氟与氢原子的

32、变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。原因：两者的范德华半径相近（H：1.20 ；F：1.35 ），因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成 p-共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。 五.1.A.1 氟尿嘧啶由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶5,10-次

33、甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。五.1.A.2 拉唑类质子泵抑制剂思路：主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，五.1.B、 羟基-氨基-巯基的变换羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力和结合强度不同。五.1.B.1 抗代谢药叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸分子中4-羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强1000050000倍。从而阻止DNA合成和细胞

34、复制所必需的四氢叶酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用。嘌呤类：巯嘌呤和硫鸟嘌呤五.1.B.2 二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；若置换成巯基，则可提高双重抑制作用。提示：氧、氮和硫元素的电负性调节对5-LOX的作用；而基团的大小对COX的活性则起重要作用。Comp. R Electronegativity IC50 (mol/L) COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97

35、 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.7J Med Chem, 1994, 37: 322-328Drugs Fut, 1999, 24(8): 853-857.Darbufelone（CI-1004）是由美国 Warner-Lambert （华纳兰伯特）公司研制，为一个具有良好均衡性的COX-2/5-LOX双重抑制剂。对重组人COX-2可产生80%的抑制作用，而对COX-1几乎无作用。更为可贵的是，与选择性COX-2抑制剂不同，CI-1004并不影响已有GI溃疡的愈合。目前该化合物正在进行III期临床试验。五.1.C、 羟基与甲磺酰氨基的变换羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予

36、体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。受体的激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有受体的激动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动受体起重要作用。受体拮抗剂异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。五.1.D、 羟基与羟甲基的变换从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲

37、基性质有很大的不同，但在药物化学中二者可互为电子等排体。沙丁醇胺将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的2 激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药。J Pharmacol Exp Ther. 1978, 207: 410-418.五.1.E、 羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基的等排变化的基团较多。五.1.E.1 磺酰氨基与羧基的替换对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物质。磺胺类药物之所以能

38、和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于分子大小极为相似，以及在电荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似。五1.E.2 杂环基与羧基的替换血管紧张素II是一种很强的血管收缩剂，能使血压升高。血管紧张素II受体（Ang II）拮抗剂则是模拟血管紧张素八肽的部分活性基团的空间配置而成的。其中，沙拉新（Saralasin）是第一个用于临床治疗高血压的Ang II受体拮抗剂，但口服无效，作用时间短。非肽类：依普沙坦（Eprosartan，97）：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基相当于缬氨酸（Val）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基；氯沙坦（Los

39、artan，94）、缬沙坦（Valsartan，96）则是用四氮唑置换羧基的拮抗剂，此外还有伊白沙坦（Irbesartan，97）、坎地沙坦（Candesartan，97）等含有四氮唑环；福沙坦（Fonsartan）则是用磺酰脲基置换羧基。苯并二氮卓类缩胆囊素B受体(CCKB)拮抗剂四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的另一等排体噁二唑酮置换，活性提高更加明显。Comp IC50（nmol/L） 水溶解度（mg/mL） 1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41J Med Chem，1994，37：722-724-氨基丁酸

40、受体激动剂-氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。 Adv Drug Res，1988，381-456，Academic press，LondonCOX/5-LOX双重抑制剂将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制COX 和5-LOX 的IC50分别为0.27M、0.77M。 Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2

41、(1): 69-72 五.1.E.3 异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团, 将它与传统NSAIDs中的羧基替换, 得到具有COX/ 5-LOX双重抑制剂。如异丁普生（Ibuproxam）、奥沙美辛（Oxaethacin）。五.1.E、4 N-羟基脲与羧基的变换N-羟基脲与异羟肟酸相似，也是一个较强的金属螯合物。五.1.F 酯基的电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。M胆碱受体激动剂槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆

42、碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。J Med Chem，1990，33：1128-1138进一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为M1受体激动剂。J Med Chem，1994，37：4085-4099将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。J Med Chem，1986，29：1004-1009五.1.G、 卤素的电子等排体 卤素之间的互换常见于药物设计中。此外, 也常见吸电子基团如CN、CF3作为卤素的非经典电子等排体应

43、用于药物设计中。H1受体拮抗剂 曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱，提示：该位置的立体性对活性影响较大。R 相对活性H 1F 34Cl 23Br 1 I 0.30.5尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制该酶可延缓宿主对肿瘤化闻药物的降解，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低。R IC50（mol/ L）Cl 2.5CN 13.2CF3 21.4Cancer Res，1984，44：1852-1856五.1.H

44、、 硫脲的生物电子等排体H2受体拮抗剂甲硫米脲是最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂, 但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。用胍基替代硫脲基，虽能消除了副作用，但由于极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、 硝基脒等。五.2 二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体包括两方面：以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S。以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-。五.2.A、 双键二价基团的电子等排体五.2.A.1 醛糖还原酶抑制剂妥瑞司他和氧代妥瑞司他对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠也有相同的降血糖活性。J Med

45、Chem，1989，32：2493-2500五.2.A.2 巴比妥类药物 戊巴比妥与硫喷妥是2位C=O和C=S的电子等排体，硫原子的较强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，因此可作为静脉注射麻醉药。五.2.A.3 抗病毒鸟苷类硫代物的抗Semliki Forest 病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。J Med Chem，1993，36：635-653五.2.B、 两个一价基团的电子等排体由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。原子的电负性和氢键的形成能力会影响同受体结合的强度，键角不同，则会影响分子的构象。五.2.B.1 二氟苯甲

46、基哌啶该类化合物是5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。表中数据表明：抗过敏作用与连接基X的电负性相关，而键角对活性和影响较小。X 电负性 键角 抗过敏活性O 3.51 108 +S 2.32 112 +CH2 2.27 111.5 +NH 2.61 111 +五.2.B.2 尼米舒利尼米舒利是COX-2抑制剂，对GI刺激作用低于传统NSAIDs。研究发现：在甲磺酰氨基对位的吸电子基团如硝基是必要的药效团，但芳香硝基具有潜在的毒性，用苯并环戊酮代替硝基，得氟舒胺，对位酮基的吸电性，使之仍保持良好的COX-2抑制活性。Eur J Med Chem，1982，17：35-42L-745337和化

47、合物（1）是将醚键用电子等排体硫醚或亚甲基置换，亦仍具有COX-2抑制活性。但化合物（1）的亚甲基吸电子性弱于酮基，故活性较弱。J Med Chem，1995，38：4897-4905Bioorg Med Chem Lett，1998，8：183-188五.3 三价基团的电子等排体五.3.A、 脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。五.3.A.1 胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。五.3.A.2 抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换

48、。五.3.B、 芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。五.3.B.1 H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。五.3.B.2 沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。五.3.B、3 H2受体拮抗剂五.4 四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步

49、用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。五.5 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。醛糖还原酶抑制剂索比尼尔为醛糖还原酶抑制剂，用于抗糖尿病，分子中的螺乙内酰脲系药效团。其非螺环的等排体，在2位配置不同的基团得到类似物。在乙内酰脲环的邻位配置甲磺酰基，能阻止环的旋转，类似于索比尼尔，有利于同醛糖还原酶结合。R IC50（M）索比尼尔 0.12SO2CH3 0.05SOCH3 0.25SCH3 0.62五.6 三价基团的电子等排体五.6

50、.A、 脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。五.6.A.1 胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。五.6.A.2 抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。五.6.B、 芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。五.6.B.1 H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。五.6.B.2 沙星类抗菌药诺氟沙星

51、和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。五.6.B.3 H2受体拮抗剂五.7 四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。五.8 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。五、9 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌

52、二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。六、 前 药 原 理 前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理（Prodrug）：为了改善药物的药剂学、药代动力学或药效学性质，将药物（原药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质，改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。影响临床应用的药剂学性质：化学不稳定性；溶解性不佳；患者难以接受的

53、味道或气味；引起刺激性或疼痛。吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收； 首过效应：在进入血液循环前被代谢转化；长效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用；毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用；较低的特异性分布。影响临床应用的药代动力学性质：影响临床应用的药效学性质：选择性不高所造成的副作用。要针对需要克服的原药缺点，并确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官处释放原药。构建前药的设计策略：所设计的前药应具有：在原药的最适宜功能基处键合载体基团。原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。 作用释放出原药，为此应明确前药在

54、体内的活化机理。药应容易合成和纯化。应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。适宜衍生化的功能基及衍生化物：醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺六.1 提高生物利用度的前药若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。六.1.A 血管紧张素II受体拮抗剂坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸

55、酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。六.1.B、 抗病毒药物阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是抑制病毒的逆转录酶。由于分子中含有游离的带有电荷的膦酸基不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。六.1.C、 角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745 是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，口服难以吸收，制成双酯（ BMS-188494 ）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。六.2 、 增加水溶性的前药有些酸性、碱性或盐类药物因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。一般可将其制成适当

56、的水溶性盐类。六.2.A、 磺胺嘧啶钠：将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。六.2.B、 强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。六.2.C、 甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药物，可制成带有亲水性基团的酯后再成盐。甲硝唑为抗原虫药，对螨虫有极好的杀灭作用，是药用化装品肤螨灵的主要成分，但水溶性差，往往在药中析出，有沙粒感。制成磷酸酯钾盐，水溶性提高。六.2.D、 帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。六.2.F、 UR-14048

57、西咪昔布（Cimicoxib）对COX-2选择度为660。抗炎活性优于罗非昔布和赛来昔布，GI耐受性好。目前正处于II期临床。将西咪昔布制备成水溶性的磷酸氨基前体药物UR-14048，现处于临床前研究, 作为非肠道给药用于治疗急性疼痛。J Med Chem, 2003, 46(16): 3463-3475 J Med Chem, 2004, 47(22): 5579-5582六.3 延长药物作用时间的前药药物的转运和代谢快，作用时间便短，需要经常用药，且易导致明显的峰谷效应。通过制成适当的前药可延长药物的作用时间。六.3.A、 吩噻嗪类药物氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，

58、将其酰化成和庚酸酯和癸酸酯，以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中缓慢地释放出氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯，透过血脑屏障后水解成原药发挥作用，分别持效2周和4周。六.3.B、 双匹呋酸阿扑吗啡阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。六.3.C、 多巴胺酰化物多巴胺是受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是仅能静脉滴注给药，制成N-丙氨酰多巴胺后则可口服，且延长了作用时间，为高血压肾血管扩张剂。如果原药与载体的键合过于牢固，释放原药的速率会因太慢而不能产生足够的有效浓度；若水解作用过快，又会因

59、稳定性问题而难以制成制剂或贮存。因此，设计酶促前药是一个重要方向。六.4 利用特异酶降低药物毒副作用在前药的设计中，只利用化学水解往往缺乏选择性作用，有较大的局限性。利用靶细胞特有的酶系活化前药，是提高药物选择性的重要方法之一。将抗癌药物制成含有酶底物结构的前药，在癌细胞的特异酶作用下，释放出原药发挥治疗作用。此法也称为前药单疗法（Prodrug monotherapy）。六.4.A、 前药单疗法六.4.A1 前药单疗法纤溶酶（plasmin）作为一种蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参与基质降解活化和肿瘤生长与血管生成等作用。在体内主要以原酶形式存在，而在癌组织中被尿激酶纤溶酶原（plasmino

60、gen）活化因子所激活。为了提高抗癌药物如阿霉素和柔红霉素进入癌组织起杀伤作用，将纤溶酶的底物三肽经连接基偶连到阿霉素和柔红霉素中，得到相应的前药，毒性大为降低。卡西他滨是具有部位选择性的前药，经多步反应转变成氟尿嘧啶。口服易吸收，先在肝脏中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱羧生成5-脱氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝脏和肿瘤细胞中的胞嘧啶脱氨酶代谢成5-脱氧-5-氟尿嘧啶(3)， 最后仅在肿瘤细胞中被尿苷磷酸酶代谢释放出原药。纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易