CTD培训-2013深圳课件

1、格式化申报资料-质量研究 主要内容原料药质量控制研究制剂的质量控制研究对照品研究稳定性研究原料药质量控制研究3.2.S.4.1 质量标准3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法验证3.2.S.4.4 批检验报告3.2.S.4.5 质量标准制定 3.2.P.5.1 质量标准3.2. P.5.2 分析方法3.2. P.5.3 分析方法验证3.2. P.5.4 批检验报告3.2. P.5.5 杂质3.2. P.5.6 质量标准制定 CTD质量控制特点先给出结果，后陈述，再附支持性试验数据试验设计及结果表格化及数据化。质量控制还体现要CMC中各环节，不只在质量控制模块强化对杂质谱分析，

2、并进行合理控制。申报资料注逻辑性，全面性及可追溯性呈现研究思路，过程，结果对结果进行分析和评价Chim manu cont 。提高评审效率，防止误判质量标准技术要求分为放行标准（内控）和货架期标准（药典格式）。根据制剂特点，设置不同的针对性质控原料药标准。如注射、口服、外用对有关物质、晶型、粒度质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准。关注限度的合理性，权威标准，可控，文献，实际工艺或处方CTD表格格式检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度性状Eze-MTH-S01白色粉末白色粉末熔点Eze-MTH-S02161165161165水分Eze-MTH-S13应不得过1.0%应不得过2.0

3、%放行标准制定：稳定性差，如含量，有关物质，溶出度,水分.。或为提高产品质量，确保安全和有效性，进一步提高限度要求。放行标准制定后可以在以后生产中根据情况自行变更，不必作变更申请。对放行标准有差异的和要特别说明的作简要说明，并附CHP标准（架期标准）。分析方法编号Eze-Mth-S01 原料药Eze-Mth-P01 制剂Eze-Mth-P51 多种制剂型编号只与申报有关，便于审评人员确认使用方法及方法验证情况，便于资料中的方法引用。分析方法基本内容 质量标准中各项目的具体检测方法。 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法。SOP格式的分析方法，体现相关试验操作要素，有别于以往的Ch

4、P格式。包含：项目 检测方法仪器 试剂 具体试验操作 数据处理供试品 对照品流动相 系统适用性溶液配制，色谱柱 柱长内径填料径 柱温 流速 检测器 波长 运行时间 适用试验 进样体积 计算公式分析方法编号同CTD质量标准表格编号。分析方法要求对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成 SOP，确保分析结果的准确、可靠、可重现。给出计算公式。如称20mg,不能用适量一般原则：常规通用检测项目，用药典附录收藏的通用方法。 如：水分、干燥失重、重金分析方法应尽量简便、快捷、先进方法选用注意UV法作鉴别少用单一峰作依据，要用多峰或特定波用的吸光度比，专属性强些。杂质检测选用专属性强的GC或HP

5、LC，少用TLC。UV法定量不用吸收系数法，可用外标法。元素测定法，如定氮或测F，在无其它方法使用.不能用于稳定性考察时用。容量法要测定活性主体部分，不能测酸碱部分，但要研究时可用于对成分的比例确定或对方法进佐证时用。分析方法格式3.2.S.4.2.1.5手性色谱鉴别（Eze-MTH-S05 ）1.主要仪器或设备 高效液相色谱仪。2.色普条件（或测试条件或设备仪器主要参数设定） 固定相：表面.氨基甲酸酯 的硅胶 (CHIRALCEL OD-H, 4.6150mm , 5um)。 流速：0.6ml/分钟。3.系统适应性 .4.测定方法 取本品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相约40

6、ml，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，记录色谱图。按下式进行计算。 异构体含量（%）=Af（TY）5.结果判断分析方法验证现行CHP相同方法不验证.不同于CHP的方法要验证，化合物特定条件下的检测方法要验证，如含量和有关物质没订入标准方法要进行验证。方法验证技求要求提供验证结果和验证过程。原则上方法均要进行验证，根据方法的特点，确定验证项目与内容。一般验证项目：专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等各验证项目要求专属性： 杂质，中间体，降解物辅料，溶剂干扰情况，充分运用加入杂质或辅料，降解试验，最难分离物质对的试验，粗品分离，DAD纯度技术，成熟分析方法

7、对比，必要进采用MS技术。 降解试验注意物料平衡和降解强度。 确定专属性时，确保主峰与标准规定浓度相当各验证项目要求线性和范围（线性相关性和浓度区间）： 至少5个点，浓度区间不要过大0.01%-120%。 杂质要求报告限度至标准限度的120%。 各验证项目要求灵敏度： 一般用S/N。与积分有关。可采用低限的一半评价精密度或S/N来评价。或一定浓度。 灵敏度与流动组成与波长有关，确定流动相与波长的合理性。申报数据定量的限度 定量限度的测定方法分析一些已知接近限度或限度上的样品来证实 含量测定原料药用该方法去测已知纯度的物质将该法与另一成熟方法比较在精密度、线性和专属性建立后得出制剂用该方法去测按

8、处方量制成的混合物（加入已知量被测物）在制剂中加入已知量主药或与另一成熟方法比较在精密度、线性和专属性建立后得出申报数据 在规定的线性范围，对3个浓度测9个数据来评价回收率或平均值与真值的差异及它们的置信区间来评价各验证项目要求耐用性： 测定条件较小变化的影响程度。 色谱条件及样品的处理方法，进样重现性和溶液稳定性。色谱条件苛刻时标准中制定详细的条件或进行最难分离物质对试验。供试液的稳定性萃取时间在HPLC中流动相的pH值的变化 流动相组分的变化 柱子不同（不同批号和供应商） 温度不同 流速不同校正因子固化在标准中，以后不用提供对照品测F用的对照品符合对照品级要求，量值准确使用F时严格色谱条件

9、，波长溶剂和RT相对稳定（耐用性）。计算K的比，求均值及RSD。3-5台仪器（不是人员），可能省所复核。较正因子的验证：对照品量值准确性；测试方法验证（与经验证的方法一致）；同一样品用外标法结果比较（偏差情况），至少三批结果。与方法验证相关评述没有对可能存在杂质时行分析。方法专属性只说明与相邻峰分离度符合规定，相邻峰不确定，用已知杂质进行分离度测试。杂质用外标法或较正因子法，少用峰面积归一化和不加较正因子法。与方法验证相关评述典型图谱未能清晰显示主成分及各潜在杂质的分离情况。建议结合DAD信息，论述检测波长对各未知杂质的适用性。思替卡韦非对映异构体保留时间与恩替卡韦保留时间相近，为确保其得到检

10、测，应采用非对映异构体对照品进行系统分离度验证，并与色谱柱柱效、拖尾因子等进行关联性研究，相关要素固化在“色谱系统适用性试验”。与方法验证相关评述专属性验证规定恩替卡韦与相邻峰之间的分离度，相邻峰不确定，建议规定与已知物峰的分离度，以便于在系统适用性试验中对分析方法进行质控。缺失方法学研究建立的相关内容，对分析方法来源、建立过程、检测波长（检测器类型）选择、色谱系统的优化对比等研究信相对薄弱，虽在3.Z.S.4s中有所提及，但仍过笼统。使作了nysted试剂含量溴代烷。没进行分析、控制，应建立适宜方法在相应中问体或终产品中检控其残留。没有对脱离的保护基进行研究。有的粗略说在什么工艺除去，但无检

11、验结查说明除去程度和情况。三乙胺与相邻峰分离度I，与通常要求不同，需要相应的支持性数据及论证说明。检验报告不少于连续三批生产样品目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性实际研发过程会有多批数据，除批检验报告外，可能的情况下，还需提供各个批次检测结果。批检验报告要按放行标准检验。检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1和 4.2相对应。样品应能够代表上市产品的质量。根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。检验报告报告项目比较齐全，连续生产的三批样品，注明了批规模、生产日期等信息。只有检验报告及数据，建议结合提供该项目内容的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测

12、数据等角度，论述说明工艺成熟度、工艺可行性、工艺波动性、方法重现性、限度依据检验报告生产批号Eze-201206001生产日期批量检验项目可接受标准实测值性状白色或类白色粉末白色粉末 数据分析和说明。提供该项目内容的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测数据等角度，论述说明工艺成熟度、工艺可行性、工艺波动性、方法重现性、限度依据质量标准制定依据标准起草说明项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。药品质量的动态控制放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性产品质量信息逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果质控水

13、平与国家标准、ICH成员国药典同品种标准比较，说明拟定标准的质控水平测定方法，引用及建立及验证情况 。依据的技术要求详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。从项目设置、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。结合样品检测、稳定性考察、文献等信息说明放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性。列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分

14、析方法、限度控制等情况，设定标准的质控水平不应低于上述质量标准。还不低于目前审评中对本品种的技术水平。综合考察原研对照药的质量情况。标准项目及限度设定考虑常规要项目要设定。品种特点，工艺及处方的特点，相关指导原则要求。测定项目互补性，原料与制剂的关联性（杂质 粒度 EU）关注研发过程变化，对质量及方法的影响，说明变更的合理性。采用对比的方法。安全与有效性药典相关标准，同类品种质量制前沿动态，提高质量水平原研对比情况药理临床数据稳定性情况生产工艺及分析方法可能的波动合量范围。对进行了研究但没定标准项目设定考虑和相关支持数据质量标准制定注意采用国内外最严格标准杂质：已各杂质，明确的未知特定杂质（超

15、鉴），非特定杂质（不超鉴），及总杂质 要控制现技术无法定性，要推导可能结构，并用一定方法标识并控制。对RRT定位时，要进行耐用性试验证明RRT变化情况杂质的一致性研究，列表。国内外药典明确的控制毒性杂质及降解杂质要研究和控制制定合理的放行标准对制定标准进行评估其质控水平合面评估与原研究的产品一致性或等同性对照品企业可制定二级标准品标准定方法：GB/T 15000.3-2008标准物质要求如下：用途USPWHOEDQM中国含量99.5%99.5%合格原料99.5/合格原料限度98%90%90%90TLC95LC系统根据情况根据情况合格原料/根据情况合格原料/根据情况鉴定根据情况合格原料合格原料合

16、格原料用途USPWHOEP中国含量3 Lab至少3 Lab至少5 Lab协定限度3 Lab无说明小95%要协作企业，药检，中检院系统确定成分保证使用无说明EDQM企业，药检，中检院鉴定根据情况至少1LabEDQM企业，药检，中检院对照品标准量值传递法：权威来标定二级，可用两种方法。质量平衡法：中国：（100%-水分-灰分-挥分-盐离子）*色谱纯度%反复纯化的原料 链接 WHO：（100%-水分-灰分）*色谱纯度% EP USP （100%-水分/溶剂）*色谱纯度%纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜

17、方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度 结合分析结果，给对照品赋数据对照品便用注意不能超范围使用中所院有的对照品，原则上要使用，不能使用其它来源。优先：中检所-国外官方-自制化学关联法的运用于杂质结构确列出对照品的质量标准（项目 方法 限度）对照品提供信息如下：对照品信息用途来源结构赋值通用名，结构，分子式 分子量 化学名用途 贮藏条件工艺路线，流程图，相关反应UV IR NMR MS杂质含量，水分 残留无机盐 主成含量（各技术）主成分+与API同，-与API同，-+杂质+，杂质成分含量混合定位+，各杂质+，定位方法+，合杂质+，各杂质+-杂质

18、研究-杂质谱分析的切入点依据文献报道（国内外药典等）确定基本杂质依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出，不稳定药物要注意与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同,杂质定性研究推导要进行杂质来源研究，测试方法及限度研究。EMA/CHMP 遗传毒性杂质限度指导原则可引起遗传毒性的结构的数据库为依托。根据有机化学原理，分析、甄别APl的合成、纯化和贮存过程可能产生实际的和潜在含有相同结构单元的杂质。级别分类管理主要研究1和2类，3，4，5类不是重点有相关机理证据（实验，文献）的遗传毒性化台物，照料参照Q3C“杂质指导原则”中二类

19、溶剂的限度确定方法计算PDE无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物替代研究，消除杂质；细无法避免，控制在“合理可行的最低限量严格TTC1.5ug/d SCT遗传毒性杂质限度不能放宽，3类药要控制，6类药要关注制剂杂质对杂质列表，列出化学名称 结构式 分析杂质来源 明确杂质限度制剂的杂质谱分析要结果原料药杂质研究结果进行分析。明确主要降解杂质和途径，明确制剂是否生产过程生产杂质，及杂质量的增加情况。杂质来源：原料引入 制剂过程降解，稳定性过程产生 主药之间作用产生 主药与辅料作用产生。对降解杂质时行结构确证详细说明杂质产生过程及相关研究及控制和验证资料。制剂质量评述关键点P5.1中有关物质明确限度方法，如归一化法溶出度 明确取样时间如Q=80% 45分钟对方法时行编号，不能HPLC制定合量放行标准并说明P5.3中专属性重点辅料干扰及降解试验，列出降解试验操作定量限及检测限折算为百分比，不用绝对量，少用PPM主要降解杂质进行定性研究并与杂质谱分析结果印证溶出验证中，除对制定标准的方