中晚期慢性肾脏病患者RASI 治疗探索

1、从临床研究到指南推荐中晚期慢性肾脏病患者RASI治疗探索1随机对照、双盲： 贝那普利 10mg/天（n300） 安慰剂（n283）高血压患者两组均要求DBP90mmHg平均观察期3年血肌酐升高至基线值的2倍或进入透析方案主要终点Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-945欧洲49个临床中心，583名各种原因的慢性肾病病人（血肌酐1.5-4mg/dl且肌酐清除率30-60ml/min的轻中度肾功能减退病人）观察对象AIPRI研究：The Angiotensin- ConvertingEnzyme Inhibition in Progressive Renal Insuf

2、ficiency Study2治疗组与安慰剂组基线情况Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9453主要终点事件风险下降53%P0.001Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9454-80-70-60-50-40-30-20-100相对危险度降低（% ）1g1 to 45 ml/min45 ml/min24小时尿蛋白肌酐清除率 71% 46% 31% 53% 66%AIPRI: ACEI延缓肾功能不全的进展Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9455RASI能否用于中晚期CKD患者？RASI不能用于Scr3mg/

3、dl的患者？Scr3mg/dl患者用药后可能发生急性肾功能减退和高血钾Scr3mg/dl患者用RASI效果可能不理想出于安全性的考虑,早期大样本RCT研究未将这部分病人纳入Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20016REIN研究的二次分析 ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用对象：322例（尿蛋白1.0g/d）CKD病人方法：按基线GFR分为3组，平均随访31月 低GFR（10.532.6ml/min/1.73m2） 中GFR（32.750.8ml/min/1.73m2） 高GFR（50.9101ml/min/1.73m2）目的：比较在相同水平BP

4、控制、相同基线GFR时雷米普利与常规降压药对ESRD进展的影响Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20017对REIN研究的二次分析：结 果3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率ACEI与非ACEI比较 GFR低组 ESRD发生率降低33% GFR中组 ESRD发生率降低37% GFR高组 ESRD发生率降低100%ConventionalRamiprilINCIDENCE OF ESRD（%）60.0%40.4%21.4%13.4%10.9%0.0%P0.01P0.05010203040506070LowestMiddleHighestR

5、ef2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20018REIN研究的二次分析 致使治疗终止的严重副作用低GFR中GFR高GFR常规降压雷米普利常规降压雷米普利常规降压雷米普利死亡011101CVD事件201122肾功能恶化211000高血钾120100咳嗽110011血压无法控制012001癌肿002200其他111122总计778657Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20019ACEI能否用于晚期肾功能不全？ACEI可能延缓晚期（第4期）非糖尿病慢性肾脏病患者肾功能不全的进展ACEI用于晚期肾功能不全患者可能是安全的缺乏A

6、级循证医学证据10ESBARI研究 贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4011研究设计随机、双盲、对照研究入组时间：1999-52001-5CKD患者，年龄18-70岁，筛选前至少6周没使用RASI治疗符合以下的入选标准：血清肌酐水平为1.55.0mg/dl（133442umol/L),或GFR2070ml/min/ 1.73 m2 ， 且在筛选前的3个月内变动不超过30%非糖尿病肾病（根据病史、血清生化检查结果以及肾脏活检确定）持续性蛋白尿（连续3个月或者3个月以上尿蛋白排泄率超过0.3g/天，

7、且排除尿路感染或者明显心衰纽约心脏协会分级III级或者IV级研究终点：主要终点为第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或者死亡）的时间次要终点包括尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4012研究设计422例CKD按Scr水平分为2组 Scr1.53.0mg/L为第1组（n141） Scr3.15.0mg/L为第2组（n281）经8周导入期后第2组随机分为2个亚组 实验亚组服贝那普利（20mg/d，n112），加常规降压药 对照亚组服安慰剂（n112），加常规降压药平均随访3.4年Ref 3. N Engl J Med 2

8、006;354:131-4013研究流程筛选患者468例排除患者46例第1组 141例患者；血肌酐1.5-3.0mg/dl (133-265umol/L)8周导入期退出37例；30例干咳，3例血肌酐升高30%；1例高血钾；3例不坚持用药贝那普利104例2例失访分析主要终点102例第2组 281例患者；血肌酐3.1-5.0mg/dl (274-442umol/L)8周导入期退出57例；42例干咳，6例血清肌酐升高30%，4例高血钾，5例不坚持用药224例患者进入随机分组贝那普利112例5例失访分析主要终点107例安慰剂组112例4例失访分析主要终点108例Ref 3. N Engl J Med

9、2006;354:131-4014主要终点减少43% P = 0.005Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4015降低24% P = 0.006 次要终点：Ccr和尿蛋白的变化尿蛋白的变化Ccr的变化降低52% P 0.001Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4016副作用与安慰剂相同Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4017研究结论ACEI减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险（43）第4期CKD病人服用ACEI的不良事件率发生率与安慰剂组相仿Ref 3. N Engl J Med

10、2006;354:131-4018是改变我们对慢性肾脏病治疗策略的时候了2008年Ann Intern Med将ESBARI研究列为“近年对肾脏病临床实践最重要的论著”19新的问题 ESBARI研究证明RASI在1-4期CKD患者中均有明确的肾脏保护作用，同时，观察到RASI的肾脏保护作用并不完全依赖其降压作用，由此提出一系列新问题：肾脏保护该用多大剂量的RAS阻断剂？增加RAS阻断剂的剂量能否更有效地保护肾脏而不增加副作用？20ROAD研究肾脏保护最佳剂量研究（ROAD研究）：贝那普利与氯沙坦在慢性肾功能不全患者中的研究Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898,

11、 200721研究设计设计： 前瞻性、随机、开放、终点设盲（PROEB）研究对象： 非糖尿病CKD（n=360）干预： 贝那普利：常规剂量（10mg/d） 滴定剂量（1040mg/d） 氯沙坦： 常规剂量（50mg/d） 滴定剂量（50200mg/d）随访： 平均随访时间3.7年主要终点：ESRD、Scr升高1倍、死亡Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200722入组条件CKD患者，中国患者，年龄18-70岁受试者在筛选前至少6周没有使用过ACEI/ARB治疗符合以下的入选标准：血清肌酐水平为1.55.0mg/dl（133442umol/L), GFR2

12、070ml/min/ 1.73 m2 ， 且在筛选前的3个月内变动不超过30%非糖尿病肾病（根据病史、血清生化检查结果以及肾脏活检确定）持续性蛋白尿（连续3个月或者3个月以上尿蛋白排泄率超过1.0g/天，且排除尿路感染或者明显心衰纽约心脏协会分级III级或者IV级Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200723ROAD简单流程导入阶段滴定阶段治疗阶段贝那普利氯沙坦滴定剂量滴定剂量Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200724干预方式在8周的导入阶段： 1、2组患者前4周使用苯那普利10mg 1/日 3、4组患者前4周

13、使用氯沙坦50mg 1/日 后4周根据患者血压情况，加用非RASI降压药以实现血压 达标130/80mmHg 导入阶段中所有患者均严密监测血压，血清肌酐和血钾（每周1次）如果血清肌酐水平升高30%，血钾5.6mmol/L，无不良事件发生，则进入到滴定阶段Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200725滴定方法每4周调整一次剂量，每周测量血压，每2周测量24小时尿蛋白、血肌酐、血钾24小时尿蛋白较4周前测量下降10%认为患者对治疗有反应，增加剂量在滴定过程中，以下4种情况返回前一剂量:1）药物加量4周后，24小时尿蛋白下降较4周前测量值下降10%；2）停用其

14、他降压药物情况下，收缩压120mmHg；3）血钾6mmol/L，且经治疗无效；4）血清肌酐较前一次测量值升高30%.滴定治疗组达到稳定剂量后每月1次进行随诊，直至研究结束对滴定治疗无反应定义为：初始滴定治疗4周后，24小时尿蛋白下降10%，可将剂量调整至最高剂量治疗4周，如仍无反应，则返回初始治疗剂量.Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200726蛋白尿和血压的变化Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200727与常规剂量比较，滴定剂量氯沙坦组降低主要终点事件风险率为53% p=0.022第1组：贝那普利常规剂量组第

15、2组：贝那普利倍增剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦倍增剂量组 风险降低53 %p=0.022与常规剂量组相比，滴定剂量组显著降低主要终点事件月主要终点结果Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200728共入组360例伴蛋白尿或慢性肾功能不全的非糖尿病患者随机接受常规剂量贝纳普利10mg/d或滴定至最适剂量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常规剂量氯沙坦50mg/d或滴定至最适剂量（平均100mg/d，50-200mg/d）治疗，平均随访3.7年ROAD研究：100mg氯沙坦进一步减少主要终点事件Fan Fan Hou, et al.

16、 J Am Soc Nephrol 2007 : 18 , 18891898 主要终点：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan- 51%P=0.028- 53%P=0.022首要终点事件发生率两个剂量组的血压无显著差异29安全性：两个剂量组的不良事件发生率无显著差异不良事件贝那普利氯沙坦常规组（90）剂量倍增组（90）常规组（90）剂量倍增组（90）不良事件232579非致死性心血管事件4554心梗2222心衰1221卒中1111其他不良事件高血钾3535急性肾功能下降3333干咳171500低血压1211Ref4. J

17、 Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200730RASI最佳剂量选择氯沙坦滴定剂量组100mg150mg 200mg200mg平均剂量57%14%11%4%117.7mg贝那普利滴定剂量组20mg30mg40mg40mg平均剂量61%16 %4 %4 %20.8mgRef4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 20073150*#*时间（周）*P0.05 vs 基础值 P0.05 vs 前一剂量14. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4氯沙坦100mg 是降压疗效与肾保护的最佳使用剂量较基线改变 (%

18、)1001505000一项开放的，剂量应答研究，共纳入10名曾结受RAS抑制剂肾保护治疗的患者，平均尿蛋白2g/d。患者在6周的时间内逐渐接受氯沙坦50mg，100mg，150mg以及50mg的治疗，最后恢复无药物治疗。评估平均动脉压和蛋白尿对不同剂量氯沙坦的应答。32血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用Ang II肾小球内压 压力依赖性途径细胞因子细胞外基质直接损伤肾脏 非压力依赖性途径减少肾小管的钠水重吸收降低血容量扩张肾小球出球小动脉ARB减少蛋白尿抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化33氯沙坦在透析患者中无需调整剂量一项在6名ESRD的血液透析患者中进行的药代动力学试验提示27氯沙坦的

19、药代动力学在透析患者中不会发生显著性改变，应用时无需调整剂量药代动力学参数氯沙坦100mg肾功能正常者(肌酐清除率75ml/min)*轻-中度肾功能受损者(肌酐清除率30-74ml/min)*重度肾功能受损者(肌酐清除率10-29ml/min)*ESRD的透析患者(肌酐清除率10ml/min)*Cmax(g/L)85431511647488014451615417Tmax(h)0.790.370.680.230.880.410.680.32T1/2(h)2.10.72.21.03.22.22.61.0AUC24h(g/L.h)1109265121275517611389206555132. S

20、ica DA, et al. Journal of Hypertension 1995; 13(S1): S49-S52.33. Sica DA, et al. Clin Pharmacokinet 2000; 38(6): 519-526.34研究结论根据蛋白尿水平滴定RASI剂量较常规剂量可使患者获得进一步肾脏保护；RASI具有独立于降压作用之外的肾脏保护作用；蛋白尿应作为非糖尿病CKD的治疗靶标，RAS阻断剂的肾保护效应可能与其减少蛋白尿的作用有关；氯沙坦100mg有效改善CKD患者预后，且安全性良好。Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200735

21、RASI在CKD患者中使用的指南推荐36指南并未限制ARB/ACEI类药物使用的CKD级别ARB/ACEI类药物可以安全的用于绝大多数CKD患者指南强调使用ARB/ACEI类药物需要注重监测 eGFR 血钾 血压根据监测的结果决定继续、减量或者停药KDOQI指南推荐意见/professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_11.htm#table12337监测的主要原则1、检测“基线”血压、GFR、血钾决定随访监测间隔评估低血压风险评估早期GFR下降风险评估高血钾风险2、评估过敏反应3、评估孕期妇女胎儿风险/professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_11.h