医学糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识课件

1、糖皮质激素治疗肾脏病的北医三院郑丹侠2010-7-10糖皮质激素治疗肾脏病的北医三院郑丹侠糖皮质激素的定义药理作用和作用机制糖皮质激素的种类和临床选择临床应用注意事项用药方法在肾脏病的应用糖皮质激素的定义药理作用糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异 生理情况下所分泌的糖皮质激素 主要影响物质代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素 抗炎、免疫抑制等药理作用 药理作用糖皮质激素作用广泛而复杂药理作用-对代谢的影响糖 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞药

2、理作用-对代谢的影响糖医学糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识课件药理作用-对代谢的影响脂肪 促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸”、“水牛背” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多 以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关药理作用-对代谢的影响脂肪医学糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识课件药理作用-抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 药理作用-抗炎和免疫抑制作用 免疫抑制作用-T细胞引起T 细胞减少 T细胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化细胞抑制T 细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的

3、表达抑制T 细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等 免疫抑制作用-T细胞引起T 细胞减少免疫抑制作用-B细胞抑制 B 细胞的增殖 在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时抑制抗体的产生、促进抗体降解 免疫抑制作用-B细胞抑制 B 细胞的增殖作用机制剂量-效应关系不同剂量激素的作用、强度、起效时间和 副作用不同大剂量激素 起效快 不需要基因转录和蛋白质合成 可减少或预防急性免疫反应 副作用小作用机制剂量-效应关系不同剂量激素的作用、强度、起效时糖皮质激素的定义药理作用和作用机制糖皮质激素的种类和临床选择临床应用注意事项用药方法在肾脏病的应用糖皮质激素的定义不同糖皮质激素制剂

4、的比较 抗炎 等效 半衰期 作用时间 保钠 作用 剂量 （min） （h） 作用考的松 0.8 25 30 812 2.0氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0倍他米松 25 0.60 100300 3654 0地塞米松 30 0.75 100300 3654 0不同糖皮质激素制剂的比较 CH2OH糖皮质激素的基本结构OOOHC=O19CH3CH362可的松CH2OH糖皮质激素的基本结构OOOHC=O19CH3

5、CH3OH6 O11O3C=OCH2OHCH3CH3泼尼松 C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性OHO1136OHC=OCH2OHCH3CH3泼尼松龙C11位羟基化 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效CH2OHC6甲基化 亲脂性,快速到 达作用靶位 组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗 炎活性OHHOO36C=OCH3CH3甲基泼尼松龙CH3OH6 O11O3C=OCH2OHCH3CH3泼尼松 糖皮质激素结构与作用的关系C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用地塞米松HO11O6

6、OHC=OCH2OH9CH3CH3FCH3 糖皮质激素结构与作用的关系C9位氟化地塞米松HO11O6甲泼尼龙的分子结构特点及意义C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 无需肝脏转化 减轻肝脏负担C6甲基化 迅速起效HO1120O361617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲泼尼龙的分子结构特点及意义C1=C2双键增加抗炎活性 甲泼尼龙的作用特点1亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作 用部位甲泼尼龙的作用特点1亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的

7、松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙 30分钟 6小时地塞米松 24小时72小时Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors神经外科 杂志学 1996穿透血脑屏障的能力依次为：穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需甲泼尼龙的作用特点2为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效甲泼尼龙的作用特点2为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用受体亲和力最高 糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的 甲泼

8、尼龙的作用特点3受体亲和力最高甲泼尼龙的作用特点3常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙 泼尼松 11 2.2 1 0.6 0甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果不同

9、糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性Erik 蛋白结合率 血浆蛋白结合率低，血浆游离成分较多 有效药物浓度高，有利于快速发挥作用 甲泼尼龙的作用特点4蛋白结合率甲泼尼龙的作用特点4蛋白结合率与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1- 1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正 比。因此，剂量效应关系恒定 * 泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线 性关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游 离活性药物较少甲泼尼龙的作用特点5蛋白结合率甲泼尼龙的作用特点5剂量与游离的GCS的关系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77

10、80706050403020100MethylprednisolonePrednisolone剂量(mg)游离的活性GC剂量与游离的GCS的关系1 5 9 13 药物清除率稳定，不会随时间的延长而增加 * 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长 而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度 下降甲泼尼龙的作用特点6药物清除率稳定，不会随时间的延长而增加甲泼尼龙的作用特点61 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Methylprednis

11、olonePrednisolone时间(天)药物清除百分比%药物清除 由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象1 4 7 10 13 16 19 根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次甲泼尼龙的作用特点7根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次甲泼尼龙的作用中效制剂：甲泼尼龙对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常中效制剂：甲泼尼龙对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小甲泼尼龙的作用特点8盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小甲泼尼龙的作用特点8糖皮质激素的定义药理作用和作用机制糖皮质激素的种类和临

12、床选择临床应用注意事项用药方法在肾脏病的应用糖皮质激素的定义有以下情况一般不使用糖皮质激素活动性消化性溃疡肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术有以下情况时应严格掌握指征严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎有以下情况一般不使用糖皮质激素有以下情况时应严格掌握指征糖皮质激素的定义药理作用和作用机制糖皮质激素的种类和临床选择临床应用注意事项用药方法在肾脏病领域的应用糖皮质激素的定义糖皮质激素在肾脏病中的应用大部分原发性肾小球疾病部分继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎间质性肾炎 药物导致的急性

13、间质性肾炎 部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应糖皮质激素在肾脏病中的应用大部分原发性肾小球疾病在常见肾脏疾病中的应用一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合临床特点确定是否应用糖皮质激素选择合适的剂量和使用方法及时评估疗效，观察不良反应，调整治疗方案在常见肾脏疾病中的应用一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结临床分类肾病综合征肾炎综合征 急性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎隐匿性肾小球肾炎肾病综合征微小病变系膜增生性肾炎膜性肾病肾小球局灶性节段性硬化系膜毛细血管性肾炎新月体肾炎病理特点原发性肾小球疾病临床分类肾病综合征肾病综合征病理特点原发性肾小球疾病微小病变肾病糖皮质激素对微小病

14、变性肾病治疗效果较好随着患者年龄增加，糖皮质激素的疗效有下降趋势微小病变肾病糖皮质激素对微小病变性肾病治疗效果较好糖皮质激素“正规”用法起始“足量”剂量 每日泼尼松（龙）1mg/kg（ 80mg)甲泼尼龙0.8mg/kg（ 64mg)8Am给药一般足量激素治疗6-8周如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，可适当延长足量激素治疗至12-16周，但需注意防治副作用 糖皮质激素“正规”用法起始“足量”剂量 糖皮质激素“正规”用法减量 蛋白尿转阴后2周逐渐减量 每2周减去原剂量的510左右维持治疗泼尼松（龙）减量到510mg/d甲泼尼龙减量到4-8mg/d）时至少维持3个月以上糖皮质激素“正规”用法减量

15、至少维持3个月以上激素治疗反应判断激素敏感足量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d）治疗8周内尿蛋白降至正常范围（完全缓解，0.3g/d）FSGS患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周激素治疗反应判断激素敏感激素治疗反应判断激素依赖 激素治疗有效，激素减量或停药后2周内蛋白尿复发，连续2次以上除外有明确诱因 激素抵抗 使用足量激素，8周无效FSGS的判断时间应延长为16周激素治疗反应判断激素依赖MCD激素反应约1/4成人患者治疗15周出现缓解MCD激素反应约1/4成人患者治疗15周出现缓解膜性肾病 首先应除外继发性疾病对于原发性MN，单用糖

16、皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂一般主张仅在严重肾病综合征、肾功能减退时使用一般主张仅在肾病综合征、尿蛋白超过6g时使用半量或足量激素联合免疫抑制剂 膜性肾病 首先应除外继发性疾病激素治疗FSGS方案可参照MCD足量激素治疗时间可延长到16w完全缓解的中位时间为3-4m缓解率15%-61%判断激素治疗FSGS敏感性的时间为16w对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗 激素治疗FSGS方案可参照MCD膜增生性肾小球肾炎 糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目 前没有较为统一的治疗方案 糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的 肾功能有效，尤其对儿童膜增生性肾

17、小球肾炎 糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目 三型分类法 免疫病理特点血清学自身抗体I抗GBM抗体型IgG、C3沿肾小球毛细血管襻呈线条样沉积抗GBM抗体阳性II免疫复合物型免疫球蛋白和补体成分呈颗粒样或团块样沿肾小球毛细血管襻和系膜区沉积III少免疫沉积型无明显免疫球蛋白成分沉积ANCA阳性新月体肾炎必须根据肾活检分型和病因诊断治疗三型分类法 免疫病理特点血清学自身抗体I抗GBM抗体型I新月体肾炎药物治疗共同点-足量激素+免疫抑制剂至少足量激素泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d或先给予甲泼尼龙1.0g/d(或30mg/kg/d)3天无禁忌症，优先推荐剂量可以调整，

18、如500mg或200mg，Qd或Qod3天为一疗程，可以视情况中止根据病情重复冲击治疗继之足量激素治疗新月体肾炎药物治疗共同点-足量激素+免疫抑制剂新月体肾炎药物治疗共同点-足量激素+免疫抑制剂联合其它免疫抑制剂治疗I型和III型同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗根据病情决定各段治疗时间新月体肾炎药物治疗共同点-足量激素+免疫抑制剂IgA肾病免疫病理学诊断原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床表现选择适当治疗方法强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗 IgA肾病免疫病理学诊断单纯性镜下血尿尿蛋白 1.0g/24h一般不建议糖皮质激素治疗IgA肾病 单纯性镜下血尿I

19、gA肾病 尿蛋白 1.0-3.5g /24 h肾功能正常，可应用糖皮质激素肾功能减退 肾活检病理为活动性的、增殖性病变 为主，可以考虑糖皮质激素治疗或联 合应用免疫抑制剂 若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维 化，则激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无 明显减少，则根据病情及时减量并停药IgA肾病 尿蛋白 1.0-3.5g /24 hIgA肾病 起始剂量 泼尼松(龙) 0.5-1.0mg/kg/d或 甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d减量 持续给药68周后逐渐减量维持用量 每日或隔日510mg总疗程 6个月或更长时间疗效？IgA肾病 起始剂量 IgA肾病 尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征

20、、病理表现轻微者 治疗同MCD IgA肾病 尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征、病理表现轻微者I临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型 治疗同急进性肾炎 甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击 3天，根据病情可重复l2个疗程 然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼 龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上 IgA肾病 临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型I重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主 激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用IgA肾病 重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主IgA肾病 狼疮性肾炎提倡个体化的治疗方案以病理活

21、检为治疗的主要依据需要定期评价治疗效果，单一激素治疗可能效果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免疫抑制剂狼疮性肾炎提倡个体化的治疗方案狼疮性肾炎IIIIIIIVV 膜型VI 慢性病变增殖病变狼疮性肾炎I增殖病变III型和IV型 糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使用其它免疫抑制剂诱导治疗 主要处理狼疮活动引起的严重情况，应用较大剂量的激素和免疫抑制剂维持治疗 为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复发、保护肾功能，单用小剂量糖皮质激素或加用免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应III型和IV型 糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使重度III型、IV型LN诱导治疗 “足量激素”起始：泼尼松（龙