过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件

1、Hypersensitivity & AutoimmunityHypersensitivity & Autoimmunit超敏反应 Hypersensitivity在某些抗原刺激下，机体免疫系统过度应答造成生理功能紊乱或组织细胞损伤超敏反应 Hypersensitivity在某些抗原刺激下超敏反应分型Gell and Coombs Classification型：速发型超敏反应 型：细胞毒性型超敏反应型：免疫复合物型超敏反应型：迟发型超敏反应超敏反应分型Gell and Coombs Classif型超敏反应 速发型超敏反应 (Immediate hypersensitivity) 过敏反应

2、(Allergy) IgE介导的超敏反应 (IgE-mediated hypersensitivity)相关的临床疾病 全身性的：过敏性休克(anaphylactic shock) 局部性的：食物过敏 (food allergy) 过敏性哮喘/鼻炎(allergic asthma/rhinitis) 特应性皮炎(atopic dermatitis)型超敏反应 速发型超敏反应 (Immediate hype过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 主要特征1、快！2、以生理功能紊乱为主，少见严重组织细胞损伤3、明显个体差异和遗传倾向 主要特征1、快！ 发生过程 发生过程 变应原 (Aller

3、gen)指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。通常是存在外界环境中无害的物质 变应原 (Allergen)指能够选择性诱导机体产生特异性药物、化学物质吸入性食物某些酶类常见的变应原药物、化学物质吸入性食物某些酶类常见的变应原 变应原的两个重要特征 特应性个体长期，低剂量暴露于变应原 不引起强的固有免疫应答 变应原的两个重要特征 特应性个体长期，低剂量暴露于变应原过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 IgE抗体 引起型超敏反应的主要因素 特应性个体IgE水平显著增高Th2依赖性： IL-4在诱导B细胞产生IgE过程中至关重要 亲细胞抗体： Ig

4、E抗体 引起型超敏反应的主要因素鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层Allergen卫生假说Microbe抗原特异性IgEIL-12Th2Th1鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层Allergen卫生假 IgE受体1、FcRI：高亲和力性受体2、FcRII（CD23）：低亲和力性受体 IgE受体1、FcRI：高亲和力性受体过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 效应细胞肥大细胞 Mast Cell嗜碱性粒细胞 Basophil嗜酸性粒细胞 Eosinophil 效应细胞肥大细胞 Mast Cell嗜碱性粒细胞 BasoCharacteristicMast cellsBasophils

5、EosinophilsMajor site of maturationConnective tissueBone marrowBone marrowMajor cells in circulationNoYes (0.5% of blood leukocytes)Yes (2% of blood leukocytes)Mature cells recruited into tissues from circulationNoYesYesMature cells residing in connective tissueYesNoYesProliferative ability of matur

6、e cellsYesNoNoLife spanWeeks to monthsDaysDays to weeksMajor development factor (cytokine)Stem cell factor, IL-3IL-3IL-5Expression of FcRIHigh levelsHigh levelsLow levels (function unclear)Major granule contentsHistamine, heparin and/or chondroitin sulfate, proteasesHistamine, chondroitin sulfate, p

7、roteaseMajor basic protein, eosinophil cationic protein, peroxidases, hydrolases, lysophospholipaseCharacteristicMast cellsBasoph过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 主要生物活性介质1、预先形成储备的介质 组胺(Histamine) 激肽原酶2、新合成的介质 白三烯 (LTs) 前列腺素D2 (PGD2) 血小板激活因子（PAF） 多种细胞因子：IL-4、IL-13、TNF等 主要生物活性介质1、预先形成储备的介质Cell typeMediator cate

8、goryMediatorFunction/pathologic effectsMast cellsStored preformed in cytoplasmic granulesHistamineIncreases vascular permeability; stimulates smooth muscle cell contractionEnzymes: neutral proteases (tryptase and/or chymase), acid hydrolases, cathepsin G, carboxypeptidaseDegrade microbial structures

9、; tissue damage/remodelingMajor lipid mediators produced on activationProstaglandin D2Vasodilation, bronchoconstriction, neutrophil chemotaxisLeukotrienes C4, D4, E4Prolonged bronchoconstriction, mucus secretion, increased vascular permeabilityPlatelet-activating factorChemotaxis and activation of l

10、eukocytes, bronchoconstriction, increased vascular permeabilityCytokines produced on activationIL-3Mast cell proliferationTNF, MIP-1Inflammation/late phase reactionIL-4, IL-13IgE production, mucus secretionIL-5Promote eosinophil production and activationCell typeMediator categoryMedi组胺受体： 4种，分布于不同组织

11、细胞生物学效应：1、血管扩张和通透性增强 2、平滑肌收缩 3、外分泌腺细胞分泌增加组成： LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物学效应：1、强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强1001000倍）， 且效应持久 2、血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。白三烯组胺受体： 4种，分布于不同组织细胞组成： LTC4过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 过敏反应阶段 早期反应 (Immediate reaction): 血管和平滑肌反应 依赖于IgE 和肥大细胞 晚期反应 (late-phase reaction): 白细胞浸润和炎症 主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和TH2细胞 过敏反应阶段 早期反

12、应 (Immediate reacti过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件Cell typeMediator categoryMediatorFunction/pathologic effectsEosinophilsStored performed in cytoplasmic granulesMajor basic protein, eosinophil cationic proteinToxic to helminths, bacteria, host cellsEosinophil peroxidase, lysosomal hydrolases, lysophospholip

13、aseDegrades helminthic and protozoan cell walls; tissue damage/remodelingMajor lipid mediators produced on activationLeukotrienes C4, D4, E4Prolonged bronchoconstriction; mucus secretion, increased vascular permeabilityCytokines produced on activationIL-3, IL-5, GM-CSFEosinophil production and activ

14、ationIL-8, IL-10, RANTES, MIP-1, eotaxin Chemotaxis of leukocytes IL-13: mucus secretion IL-5: Promote eosinophil production, activation and recruitmentTh2 cytokines and eosinophilsCell typeMediator categoryMedi过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 药物过敏性休克 药物过敏性休克 过敏性哮喘 过敏性哮喘过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件重者可发生过敏性休克 CAN BE

15、 DEADLY！ 食物过敏皮肤胃肠道呼吸道重者可发生过敏性休克 CAN BE DEADLY！ 食物过敏Peanut allergy can be deadlyPeanut allergy can be deadly过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件 皮肤过敏症 荨麻疹 特应性皮炎Atopic March 皮肤过敏症 荨麻疹 特应性皮炎Atopic MarchInflammatory and immune cells involved in asthmaInflammatory and immune cells 过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件Liu, Y. J. Thym

16、ic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation. J. Exp. Med. 203, 269273 (2006).Wang, Y. H. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J. Exp. Med. 204, 18371847 (2007 Sokol, C. et al. A mechanism f

17、or the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses. Nature Immunol. 9, 310318 (2008).Sokol, C. L. et al. Basophils function as antigen-presenting cells for an allergen-induced T helper type 2 response. Nature Immunol. 10, 713720 (2009).Yoshimoto, T. et al. Basophils contribute to TH2-Ig

18、E responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptideMHC class II complexes to CD4+ T cells. Nature Immunol. 10, 706712 (2009).Kouzaki, H et al. Proteases induce production of thymic stromal lymphopoietin by airway epithelial cells through protease-activated receptor-2. J. Immunol. 183

19、, 14271434 (2009).Selected readingsLiu, Y. J. Thymic stromal lymp型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cytolytic)相关的临床疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合征甲状腺功能亢进型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cy 基本特点1、抗体介导，补体参与： IgG或IgM类抗体2、细胞性抗原：靶细胞表面3、效应细胞：巨噬细胞，中性粒细胞和NK细胞4、病理性免疫反应以细胞溶解或组织损伤为主要特征 基本特点1、抗体介导，补体参与： IgG或IgM类抗体

20、疾病参与的细胞表面抗原输血反应供者A型血红细胞新生儿溶血症新生儿Rh+红细胞自身免疫性溶血性贫血药物或病毒改变的红细胞表面抗原风湿热链球菌胞壁成分与心脏瓣膜、关节组织之间的共同抗原药物过敏性血细胞减少症结合在血细胞表面的药物抗原表位疾病参与的细胞表面抗原输血反应供者A型血红细胞新生儿溶血症新 细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径2、促进吞噬细胞的吞噬功能（调理作用）3、ADCC作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径相关的临床疾病全身性：1) 血清病(Serum sickness) 2) 链球菌感染后肾

21、小球肾炎 3) 类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA) 4）系统性红斑狼疮（SLE)局部性：1) Arthus反应 型超敏反应免疫复合物型( immune complex)或血管炎型相关的临床疾病型超敏反应免疫复合物型( immune com血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM）形成循环免疫复合物循环免疫复合物在一定条件下沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜沉积免疫复合物激活补体与白细胞炎症性损伤以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征 基本特点 基本特点1、补体的作用2、中性粒细胞的作用3、血小板的作用 组织损伤机制1、补体的作用 组织损伤机制型超

22、敏反应相关的临床疾病1、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染2、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎 (Contact Dermatitis)3、器官性自身免疫病：多发性硬化迟发性超敏反应(Delayed Type Hypersensitivity, DTH)型超敏反应相关的临床疾病迟发性超敏反应 T细胞介导的，与抗体和补体无关 以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 反应发生慢，通常在接触相同抗原后2472小时 基本特点 基本特点抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫 化学物质：小分子半抗原物质 自身抗原效应细胞：CD4+ Th1/Th17细胞 CD8+ CTL 巨噬细胞 参与成分抗原：

23、病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫 结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感染过结核杆菌。 结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感 接触性皮炎 小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农药、化妆品、药物等 接触性皮炎 小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农四型超敏反应的比较四型超敏反应的比较机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细胞破坏或组织损伤自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease)自身免疫耐受状态被打破自身免疫（Autoimmunity）机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细自身免疫

24、性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和/或自身反 应性T淋巴细胞2、表现为组织损伤或功能障碍3、病情转归与自身免疫反应强度密切相关4、慢性迁延，易反复发作自身免疫性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗 器官特异性自身免疫性疾病多发性硬化（Multiple sclerosis)类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD)胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM) 全身

25、性自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus, SLE） 器官特异性自身免疫性疾病 全身性自身免疫性疾病一、自身抗体介导的自身免疫性疾病二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同介导的 自身免疫性疾病 免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体介导的自身免疫性疾病 免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病 免疫损伤机制 型超敏 型反应一、自身抗体引起的自身免疫性疾病 免疫损伤机制自免疾病针对的自身抗原损伤机制恶性贫血内因子型超敏反应药物性溶血性贫血半抗原+红细胞血小板减少性紫癜血小板表面抗原中性粒细胞减

26、少症中性粒细胞表面抗原1、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病自免疾病针对的自身抗原损伤机制恶性贫血内因子型药物性溶血性型超敏反应机制无细胞组织损伤对器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)促甲状腺激素受体型超敏反应重症肌无力乙酰胆碱受体型超敏反应机制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 甲状腺功能亢进(Graves) 甲状腺功能亢进(Graves) 重症肌无力 重症肌无力型超敏反应机制自身抗原：基底膜IV型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜 肺出血肾炎综合症 (Go

27、odpastures syndrome)3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 型超敏反应机制 肺出血肾炎综合症 (Goodpasture自身免疫性疾病自身抗原损伤机制系统性红斑狼疮(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板型超敏反应类风湿关节炎(RA)结缔组织 IgG 4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制系统性红斑狼疮(SLE)型超 SLE (系统性红斑狼疮)核抗原物质释放针对有核细胞多种自身抗原产生的IgG抗体免疫复合物沉积于多器官的小血管壁组织细胞损伤广泛而严重的小血管炎症肾脏脑皮肤 SLE (系统性红斑狼疮)核抗原物质释放针对有核细胞多种自二、自

28、身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)胰岛细胞型多发性硬化(MS)小鼠EAE模型髓磷脂碱性蛋白(MBP)型二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自Figure 13-34 胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)Figure 13-34 胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)Isolate CD4 T cells 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)Isolate CD4 T cells 实验性自身免疫性脑脊类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常 见 疾 病 型超敏反应抗血细胞表面 抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血血小板表面

29、抗原血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症抗细胞表 面受体的抗体TSH受体（激动）毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力胰岛素受体（激动）低血糖抗细胞外抗原的自身抗体基底膜型胶原肺出血肾炎综合症型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性抗体类风湿因子IgG类风湿性关节炎型超敏反应CD4Th1 CTL胰岛细胞胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）CD4Th1/Th17中枢神经内髓鞘蛋白(MBP)小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE），多发性硬化症型超敏反应抗血细胞表面 抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用重症肌无力类风湿性关节炎三、

30、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用重症肌无力Postulated mechanisms of autoimmunityPostulated mechanisms of autoi 疾病 HLA型别 相对危险率强直性脊柱炎 B27 150肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症 DR2 12类风湿性关节炎 DR4 9Graves病 DR3 4重症肌无力 DR3 2SLE DR3 5.8IDDM DR3/DR4 25自身免疫性疾病易感性与HLA的相关性 疾病 GenePhenotype of mutant or knockout mouseMechanism of failure of tol

31、eranceHuman disease?AIREDestruction of endocrine organs by antibodies, lymphocytesFailure of central toleranceAutoimmune polyendocrine syndrome (APS)C4SLEDefective clearance of immune complexes; failure of B cell tolerance?SLECTLA-4Lymphoproliferation; T cell infiltrates in multiple organs, especially heart; lethal by 3-4 weeksF