应激与疾病医学知识讲座培训课件

1、应激与疾病医学知识讲座应激与疾病医学知识讲座一、应激的概念第一节 概 述应激（stress), 物理学上称应力，指作用于物体引起物体变形的单位面积的力。 2应激与疾病医学知识讲座一、应激的概念第一节 概 述应激（stress), 物理学 目前认为，应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素(统称为应激原)刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（stress response)。3应激与疾病医学知识讲座 目前认为，应激是机体在受到内外环境根据对机体影响的程度分为 ：生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应性

2、反应(如体育竞赛、职业竞争、考试等) 。病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应激,出现机体应激反应（如休克、大面积烧伤、过度焦虑、事业重挫和丧失亲人等）。 4应激与疾病医学知识讲座根据对机体影响的程度分为 ：4应激与疾病医学知识讲座根据应激原的性质分为：躯体应激（physical stress）：由理化因素和生物因素引起。心理应激（psychological stress）：由心理、社会因素引起。良性应激与劣性应激。 5应激与疾病医学知识讲座根据应激原的性质分为：5应激与疾病医学知识讲座人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了生物、心理、社会的整体模式。应激属于双刃剑，

3、既抗损伤又能致病。应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。 6应激与疾病医学知识讲座人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了 Walter Cannon (18711945 ) 美国生理心理学家20世纪2030年代， Cannon等从动物实验来研究应激时交感神经的兴奋，提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应（emergence reaction），其代表作有：Cannon W: Science，78（2012）：43-48，1933 7应激与疾病医学知识讲座 Walter Cannon (18711945 )

4、 Hans Selye（19071982） 加拿大生理学家20世纪3040年代，Hans Selye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说 。其代表作有：Selye H: Nature, 138:32, 1936.8应激与疾病医学知识讲座 Hans Selye（19071982）2凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。种类： 1.外环境因素 2.内环境因素 3.心理、社会因素高热、寒冷、射线、噪声、强光、低氧、病原微生物及化学毒物、空间不适、搬迁等 各种疾病折磨与内环境紊乱 二、应激原（stre

5、ssor）工作紧张、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等9应激与疾病医学知识讲座凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。种类：高热、寒冷、10Psychological and Social factors Stress may lead to stress-associated diseases(Case 1). strain by workpoor interpersonal relationshipemotional responses10应激与疾病医学知识讲座10Psychological and Social fac1979年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过

6、对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。11应激与疾病医学知识讲座1979年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对LCUlife change units (生活变化单位）12应激与疾病医学知识讲座LCUlife change units12应激与疾病医学LCU患病比例不患病心理应激与心身疾病的关系13应激与疾病医学知识讲座LCU患病比例不患 应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对应激情境的认知与评估、心理应对方法、既往适应经验、个性、社会支持等因素有关。14应激与疾病医学知识讲座 应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对第二节 应激的机制一

7、、神经内分泌反应与一般适应综合征二、急性期反应三、细胞反应 15应激与疾病医学知识讲座第二节 应激的机制一、神经内分泌反应与一般适应综合征15应一、神经内分泌反应与一般适应综合征（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 发生快速反应 1.中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑 ； 2.中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦 虑等情绪反应； 3.外周效应主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的 迅速升高 。16应激与疾病医学知识讲座一、神经内分泌反应与一般适应综合征（一）蓝斑-交感-肾上腺髓杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质脊髓侧角调节交感神经张力 主要中枢整合部位中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、 焦虑等情绪反应 应激时蓝

8、斑-交感-肾上腺髓质系统的兴奋17应激与疾病医学知识讲座杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质脊髓侧角调节交感神经张力 去甲肾上腺素（交感神经末梢）肾上腺素（肾上腺髓质）血液系统心血管系统呼吸系统物质代谢血液黏滞度增高心肌收缩性加强,心率增快，外周阻力增加，血液重分布支气管扩张代谢率增强、血糖利用增加外周效应：儿茶酚胺的升高及其意义18应激与疾病医学知识讲座去甲肾上腺素肾上腺素血液系统心血管系统呼吸系统物质代谢血液黏刺激中枢神经系统的兴奋和警觉 提高心输出量和血压改善肺泡通气，提高氧供保证心、脑和骨骼肌的血供增加能量供给影响其他激素的分泌：适应代偿意义19应激与疾病医学知识讲座刺激中枢神经系统的兴

9、奋和警觉 适应代偿对机体的不利影响(1) 紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；(2) 腹腔内脏器官缺血； (3) 外周小血管的长期收缩导致血压升高；(4) 血液黏滞度增高，促进血栓形成； 心肌耗氧量增加。20应激与疾病医学知识讲座对机体的不利影响(1) 紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；2（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋1.结构基础 ：下丘脑的室旁核（PVN）、 腺垂体、肾上腺皮质；2.下丘脑室旁核释放的CRH产生明显的中 枢效应；3. HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激 素（GC）引起。21应激与疾病医学知识讲座（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋1.结构HP

10、A结构基础室旁核22应激与疾病医学知识讲座HPA结构基础室旁核22应激与疾病医学知识讲座外周效应 应 激GCCRH ACTH中枢效应 正常：2537mg/d 应激：100mg/d 抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变 基本效应23应激与疾病医学知识讲座外周效应 应 激GCCRH ACTH中枢效应 正GC升高的防御代偿意义促进血糖升高（促进蛋白质分解及糖原异生，减少糖利用）保证脂肪动员（允许儿茶酚胺和胰高血糖素作用）提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性稳定溶酶体膜抗炎症作用（抑制促炎介质的生成和释放 ）允许作用 24应激与疾病医学知识讲座GC升高的防御代偿意义促进血糖升高（促进蛋白质分解及糖原异(1)抑制

11、免疫反应(2)抑制生长发育 (3)抑制性腺轴 (4)抑制甲状腺轴 (5)行为改变慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。 GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻碍T4在外周转化为活性更强的T3。 GC促性腺素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)的分泌减少，性细胞对上述激素产生抵抗性功能减退，闭经，哺乳期妇女泌乳停止、溢乳综合征等 GC持续增高对机体的不利影响抑郁症、异食癖及自杀倾向 CRH 生长激素减少GC 靶细胞对胰岛素样生 长因子(ICG-1)产生抵抗 生长发育迟缓，伤口愈合不良等25应激与疾病医学知识讲座慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易

12、并发名称分泌部位变化作 用内啡肽腺垂体镇痛(分娩？)，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛细胞促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛细胞血糖（妊娠糖尿病？）ADH下丘脑（室旁）保水，维持血容量生长激素腺垂体急性慢性升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带保Na+，维持血容量（三）其他神经内分泌变化应激时其他激素变化及其适应代偿意义 26应激与疾病医学知识讲座名称分泌部位变化作 用内啡肽腺垂体镇痛(分娩？)，抑制 应激时，除了交感神经的激活外，还存在副交感神经的激活 。腹泻、出汗和排尿。（肠激惹综合征的发生机制）27应激与疾病医学知识讲座 应激时，除了交感神经的激活外

13、，还存在副交感神经的激活 （四）一般适应综合征（general adaptation syndrome, GAS） 由Hans Selye于30年代提出。指由各种有害因素引起，以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱和损害的非特异反应，又称全身适应综合征。所涉及的关键器官是肾上腺。28应激与疾病医学知识讲座（四）一般适应综合征（general adaptation警觉期(alarm stage) 抵抗期(resistance stage)衰竭期(exhaustion stage)（1）机体防御机制快速动员,持续时间短（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主 (1)糖皮质

14、激素分泌增多为主 (2)增强机体的抗损伤作用 (3) 免疫系统开始受到抑制（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降（2）内环境失调，出现器官衰竭29应激与疾病医学知识讲座警觉期(alarm stage) 抵抗期(resistancGAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性；其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应；GAS对于应激的描述尚不够全面，有待补充完善。30应激与疾病医学知识讲座GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异二、急性期反应（acute phase response, APR）急性期反应蛋白（acute phase prote

15、in, APP）负急性期反应蛋白感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高，这种反应称为急性期反应白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等分泌型蛋白31应激与疾病医学知识讲座二、急性期反应急性期反应蛋白（acute phase pro几种重要的急性期反应蛋白32应激与疾病医学知识讲座几种重要的急性期反应蛋白32应激与疾病医学知识讲座1. 抑制蛋白酶活化 2. 清除异物和坏死组织 3. 抑制自由基产生4. 其他作用CRP 1抗胰蛋白酶， 1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白等 APP的生物学功能33应激与疾病医学知识讲座1. 抑制蛋白酶活化 CRP 1抗胰蛋白酶抗体样调理作用激活补体经

16、典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放在损伤的68小时内，血清CRP量迅速升高，在4872小时达高峰C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）34应激与疾病医学知识讲座抗体样调理作用在损伤的68小时内，血清CRP量迅速升高，在1.抑制蛋白酶活化 2.清除异物和坏死组织 3.抑制自由基产生4.其他作用（修复和吞噬）铜蓝蛋白 血清淀粉样蛋白A 、纤维连接蛋白 APP的生物学功能35应激与疾病医学知识讲座1.抑制蛋白酶活化 铜蓝蛋白 血清淀粉样蛋白A三、细胞反应（一）热休克反应与热休克蛋白（二）冷休克反应与冷休克蛋白（三）内质网应激（四）基因毒应激36应激与疾

17、病医学知识讲座三、细胞反应（一）热休克反应与热休克蛋白36应激与疾病医学知（一）热休克反应（heat shock response, HSR) 1962年，Ritossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突（puff），提示这些区域中某些基因的转录被激活。 37应激与疾病医学知识讲座（一）热休克反应（heat shock response,热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs） 在高温（热休克）或其他应激原作用下细胞所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，又称应激蛋白( stress proteins, SPs)38应激与疾病医学知识讲座热休克

18、蛋白（heat shock proteins, HS热休克蛋白的分类与功能39应激与疾病医学知识讲座热休克蛋白的分类与功能39应激与疾病医学知识讲座（1）应激原的多样性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性HSPs的生物学特点40应激与疾病医学知识讲座（1）应激原的多样性HSPs的生物学特点40应激与疾病医学知 HSP的诱导因素41应激与疾病医学知识讲座 HSP的诱导因素41应激与疾病医学知识讲座NCATP酶结构域基质识别结构域倾向于与蛋白质的疏水基团结合HSPs的生物学功能帮助蛋白质的折叠(folding )、移位(translocation )、复性(renaturation) 和降解( d

19、egradation )等。分子伴侣(molecular chaperone)功能：42应激与疾病医学知识讲座NCATP酶结构域基质识别结构域倾向于与蛋白质的疏水基团结合冷刺激引起 的细胞应激反应，称为冷休克反应（cold shock response）或冷应激（cold stress）。细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指2533）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白（cold shock proteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。（二）冷休克反应与冷休克蛋白43应激与疾病医学知识讲座冷刺激引起 的细胞应激反应，称为冷休克反应（cold sho指导临床低温治

20、疗： 心脏外科手术中的低温灌流 移植器官的低温贮藏 脑外伤的低温治疗研究意义44应激与疾病医学知识讲座指导临床低温治疗：研究意义44应激与疾病医学知识讲座（三）内质网应激 各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的堆积以及Ca2+平衡紊乱而激活未折叠蛋白反应及细胞凋亡信号通路等内质网反应，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。 45应激与疾病医学知识讲座（三）内质网应激 各种应激原作用于细胞后，通过诱发内（四）基因毒应激 各种有害因素对生物机体基因组的损伤称基因毒应激（genotoxic stress）。 46应激与疾病医学知识讲座

21、（四）基因毒应激 各种有害因素对生物机体基因组的损伤称1. DNA的损伤1）引起DNA损伤的主要因素：紫外线、电离辐射、高温、低温、烷化剂、多环芳烃、碱基类似物、病毒、真菌毒素、活性氧等 2）DNA损伤的形式：碱基损伤（包括单碱基加合物、碱基改变和碱基缺失）、DNA交联和DNA链的断裂（包括单链断裂和双链断裂） 3）DNA损伤的生物效应：突变或死亡2. DNA损伤的修复 DNA损伤的检测点及其信号转导途径47应激与疾病医学知识讲座1. DNA的损伤47应激与疾病医学知识讲座 人类细胞DNA损伤检测点的组成及其信号转导途径 48应激与疾病医学知识讲座 人类细胞DNA损伤检测点的组成及其信号转导途

22、径 48应激与第三节 代谢和功能变化一、代谢变化 分解增加 合成减少 代谢率明显升高49应激与疾病医学知识讲座第三节 代谢和功能变化一、代谢变化49应激与疾病医学知识讲应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素分泌促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺 糖皮质激素 胰高血糖素生长激素糖原分解葡萄糖利用脂肪分解负氮平衡血糖增高血浆脂肪酸及酮体应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化50应激与疾病医学知识讲座应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素促糖促蛋应激性糖尿应激性高血糖（病例分析2）应激时,由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖。

23、创伤性糖尿病胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低51应激与疾病医学知识讲座应激性糖尿应激性高血糖（病例分析2）应激时,由于儿茶酚胺、胰心血管系统主要由交感-肾上腺髓质系统介导： 心率，心肌收缩力，CO ， BP ，血液重分布保证心、脑血液供应心肌缺血、心率失常二、功能变化52应激与疾病医学知识讲座心血管系统主要由交感-肾上腺髓质系统介导：保证心、脑血液供应消化系统典型变化：食欲减退部分病例：食欲增加（病例3）应激性溃疡（病例4）53应激与疾病医学知识讲座消化系统典型变化：食欲减退部分病例：食欲增加（病例3）应激性血液系统 急性应激：PT、WBC、凝血因子 慢性应激：贫血54应激与疾病医

24、学知识讲座血液系统 急性应激：PT、WBC、凝血因子 慢性应激：免疫系统 急性应激增强非特异性免疫反应，拔火罐疗效原理慢性应激抑制细胞免疫功能，心理应激与肿瘤发生关系？（病例5）55应激与疾病医学知识讲座免疫系统急性应激增强非特异性免疫反应，拔火罐疗效原理慢性应激应激与疾病医学知识讲座培训课件因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活雄激素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强

25、细胞因子生成神经内分泌激素对免疫功能的影响57应激与疾病医学知识讲座因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成，NK内分泌系统 1. 生长发育迟缓（心因性侏儒症，病例6）慢性应激：CRHGH受抑 GC 靶组织对IGF-1产生抵抗性 GC 抑制甲状腺轴2.性腺轴受抑（病例7）58应激与疾病医学知识讲座内分泌系统 1. 生长发育迟缓（心因性侏儒症，病例6）58Case 5 There was a couple of twin boys in a family. The elder brother was treated well by his parents and grew up n

26、ormally, but the young brother was seriously maltreated and became a psychogenic dwarfishness. Q: Is there a relationship between being maltreated and disruption of growth?Pathophysiology I-25959应激与疾病医学知识讲座Case 5 There was a couple of 第四节 应激与疾病应激性疾病: 已明确由应激直接引起的疾病应激相关性疾病: 在应激状态下可能加重或加速发展的疾病60应激与疾病医学

27、知识讲座第四节 应激与疾病应激性疾病:60应激与疾病医学知识讲座一、应激性溃疡(stress ulcer) 1.概念 指在严重创伤、感染、休克、脑血管意外等应激状态下出现的胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、出血。 61应激与疾病医学知识讲座一、应激性溃疡(stress ulcer) 1.概念61应激发病率 80%；应激性溃疡患者中发生出血者为30%40%；大出血者死亡率50% 胃镜图片急性胃黏膜病变62应激与疾病医学知识讲座发病率 80%；胃镜图片急性胃黏膜病变62应激与疾病医1. 黏膜缺血（基本条件）胃肠黏膜缺血 上皮细胞能量不足,碳酸氢盐和黏液不足 胃黏膜屏障破坏 胃酸从胃腔顺浓度进入黏膜黏膜血流量减少，不能及时将胃酸运走 胃酸积聚在黏膜 损伤发生机制63应激与疾病医学知识讲座1. 黏膜缺血（基本条件）胃肠黏膜缺血 上皮细胞能量不2. GC分泌增多抑制胃黏液的合成和分泌使蛋白质的分解增加，合成减少，从而使胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。64应激与疾病医学知识讲座2. GC分泌增多抑制胃黏液的合成和分泌使蛋白质的分解增加，3.其他因素十二指肠中的胆汁酸、溶血卵磷脂、胰酶返流入胃，损伤胃黏膜。酸中毒时胃肠黏膜细胞中HCO3-减少，对黏膜内H+的缓冲能力降低；胃肠黏膜富含黄嘌呤氧化酶，缺血-再灌注时生成大量氧自由