心脏能量代谢特点和治疗进展培训课件

1、心脏能量代谢特点和治疗进展心脏能量代谢特点和治疗进展内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展2内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展2机体能量代谢概述营养物质的吸收消化carbohydrates glucosefats (triglycerides) fatty acidsproteins amino acids运输至肌肉，转化为ATPATP为“最终供能物质” food + O2 ATP + CO2 + H2O + heat心脏能量代谢特点和治

2、疗进展3机体能量代谢概述营养物质的吸收消化心脏能量代谢特点和治疗进展机体能量来源运输：葡萄糖为主要形式储存存储形式：糖原存储部位：肝脏和肌肉ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快储备可以耗竭碳水化合物心脏能量代谢特点和治疗进展4机体能量来源运输：葡萄糖为主要形式碳水化合物心脏能量代谢特点机体能量来源运输：以脂肪酸形式存储：脂肪组织、肌肉ATP转化效率：慢于葡萄糖供能特点静息状态下供能（ the ATP）剧烈活动时较少参与供能存储通常不会耗竭脂肪 (甘油三酯)心脏能量代谢特点和治疗进展5机体能量来源运输：以脂肪酸形式脂肪 (甘油三酯)心脏能量代谢机体能量来源运输：以氨基酸的形式主要参与机体的构成

3、和修复供能特点：仅占ATP来源的515%蛋白质心脏能量代谢特点和治疗进展6机体能量来源运输：以氨基酸的形式蛋白质心脏能量代谢特点和治疗脂肪-重要能量底物不同生化物质的能量效率人体可供能物质的含量能量产量(kcal/g) 碳水化合物蛋白质脂肪 汽油 乙醇以70kg成人为例 Mass Energy kg % % Fat 10.5 15 61 Proteins 14 20 35 Carbohydrates 0.7 1 2 Minerals 3.5 5 Water 42 58 心脏能量代谢特点和治疗进展7脂肪-重要能量底物不同生化物质的能量效率人体可供能物质的含量内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节

4、1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展8内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展8心脏耗氧最多的器官心脏每天向全身输送68吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供90%的Pi来自心肌细胞线粒体线粒体占心肌细胞体积的30%剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力心脏能量代谢特点和治疗进展9心脏耗氧最

5、多的器官心脏每天向全身输送68吨血液！心脏能量心脏供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小因为冠脉血流经心脏后， 65%70%的氧已被心肌摄取心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉血流量的途径心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神经和激素调节作用：短暂、弱慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利用心脏能量代谢特点和治疗进展10心脏供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心脏能量心脏的供能方式葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone bodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主心

6、脏能量代谢特点和治疗进展11心脏的供能方式葡萄糖Glu在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主正常心肌ATP的来源葡萄糖氧化多产生15%能量心脏能量代谢特点和治疗进展12正常心肌ATP的来源葡萄糖氧化多产生15%能量心脏能量代谢特正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白）细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TnC:与钙离子结合，调 节收缩过程 TnI: 抑制肌动肌凝蛋白 TnT: 链接作用粗肌丝示意图细肌丝示意图心脏能量代谢特点和治疗进展13正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：粗肌丝示意图细肌丝示意图心脏能量心肌收缩机制动态图示 粗肌丝细肌丝Ca2+与TnC结合后Tn

7、I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张心脏能量代谢特点和治疗进展14心肌收缩机制动态图示 粗肌丝细肌丝Ca2+与TnC结合后心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍心脏能量代谢特点和治疗进展15心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血心肌缺血时能量代偿机制Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB,

8、 FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010心脏能量代谢特点和治疗进展16心肌缺血时能量代偿机制Ronald M. Witteles,心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损FTHA Ki 11 20(ml/min/100g)FTHA MUR 6 19(mol/min/100g)FDG MUR 24 12 (mol/min/100g)Serum FFA 0.56 1.01(mol/ml) 扩张性心肌病 心力衰竭Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1) Jan 2001 55-62果糖脂肪心脏能量代谢特点和治疗进展17心力衰竭

9、患者心脏能量代偿机制受损 Cellular distribution of CoA in the heart. Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508. *心肌缺血时能量代偿受损导致脂肪酸代谢不全心脏能量代谢特点和治疗进展18Cellular distribution of CoA iSauer 2008Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.

10、4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl

11、-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展19Sauer 2008Impact of short- and能量代谢异常致收缩功能受损Energy (ATP)Acetyl Acetyl coAcoAFatty acids Fa

12、tty acids AcylAcylcoAcoAFatty acid Fatty acid oxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCell acidosisCalcium overloadIncrease need of ATP for homeostasis.Cell damageCell damageContractile dysfunction心脏能量代谢特点和治疗进展20能量代谢异常致收缩功能受损Energy (ATP)Acety干预措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距增加氧气供给:降低氧

13、气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板药受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARB心脏能量代谢特点和治疗进展21干预措施：增加氧气供给:降低氧气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物胰岛素促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二氯乙酸（DCA）增加能量代谢底物磷酸肌酸钠干预措施：代谢调节药物增加氧使用效率肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂L肉毒碱哌克西林乙莫克舍脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪雷洛嗪心脏能量代谢特点和治疗进展22脂肪分解抑制剂干预措施：肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂Heart Metab. 2008; 38:5-14心脏能量代谢调节药物心脏能量代谢特点和治疗进展23H

14、eart Metab. 2008; 38:5-14心脏能量内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展24内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展241,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物糖代谢的重要催化剂通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提高功能效率进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的

15、细胞能量代谢和葡萄糖的利用心脏能量代谢特点和治疗进展251,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物心脏能量代谢特点和心脏能量代谢特点和治疗进展26心脏能量代谢特点和治疗进展261,6二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织的直接损害增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改善心肌传导作用改善心肌代谢增强心肌收缩，改善心功能心脏能量代谢特点和治疗进展271

16、,6二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放低磷酸血症输血体外循环胃肠外营养慢性疾病慢性酒精中毒长期营养不良慢性呼衰：碳酸增加、磷酸减少1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症适应症遗传性果糖不耐受症高磷酸血症肾衰CCr50ml/min时严密监测磷酸盐禁忌症心脏能量代谢特点和治疗进展28低磷酸血症1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症适应症遗传性果糖不FDP 5g 每天2次，连续7-10天溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml滴速：10ml/min，至少4ml/min注意事项10%输液引起局部剧痛患者可出现脸红、心悸1,6二磷酸果糖：用法及注意事项心脏能量代谢特点和治疗进展29FDP 5g 每

17、天2次，连续7-10天1,6二磷酸果糖：用法内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展30内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展30磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗

18、PCr来维持ATP浓度心脏能量代谢特点和治疗进展31磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的磷酸肌酸钠：分子结构高能N - P键，水解释放12,000卡/mol的能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-亚氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带NP高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）心脏能量代谢特点和治疗进展32磷酸肌酸钠：分子结构高能N - P键，水解释放12,000卡在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；在肌浆网为Ca2+通道提供能量；在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保

19、护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：快速释放和利用心脏能量代谢特点和治疗进展33在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；磷酸肌酸：快速释放和利用心脏能量磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADP CK CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸 H+细胞膜主要机制：Lohmann反应心脏能量代谢特点和治疗进展34磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Lohmann正Lohmann反应：通过Lohmann反应直接转化成ATP* PRPP：5磷酸核糖焦磷酸 磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平抑制腺苷

20、酸分解：10mM的磷酸肌酸可抑制5-核苷酸酶的活性促进腺苷酸合成：可对抗ADP对PRPP合成酶的抑制作用通过3个途径完成：心脏能量代谢特点和治疗进展35Lohmann反应：* PRPP：5磷酸核糖焦磷酸 促进腺苷酸合成在ADP（0.2mM）存在时PCr增加PRPP合成酶活性10mM的PCr可抑制5- 核苷酸酶活性（依赖于PH） 抑制腺苷酸分解心脏能量代谢特点和治疗进展36促进腺苷酸合成在ADP（0.2mM）存在时PCr增加PRPP磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于

21、膜磷脂减少磷脂的流动性而稳定细胞膜稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用心脏能量代谢特点和治疗进展37磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸心脏能量代谢特点和治疗进展38磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵

22、通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。 磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害心脏能量代谢特点和治疗进展39通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。磷酸肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤心脏能量代谢特点和治疗进展40磷酸肌酸钠直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞PCr与FDP比较磷酸肌酸钠1.6二磷酸果糖（FDP）能否供能可以，直接生成ATP可以，间接生成ATP供能效力12

23、000卡/摩尔3800卡/摩尔起效时间5-10min30min以上安全性不良反应高，不良反应极少见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功能不全慎用刺激性没有刺激性滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受配 伍无禁忌不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用心脏能量代谢特点和治疗进展41PCr与FDP比较磷酸肌酸钠1.6二磷酸果糖（FDP）能否供磷酸肌酸钠：用法用量 用法：以静滴为主，紧急时静注。静滴：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。静推：每1g PCr可溶于6ml溶剂，每克推注时间要超过

24、2分钟。无配伍禁忌用量：重症抢救：5g/次，12次/d，一天总量不超过10g，连用1-3d；病情缓解后每天2g，连用7-10d普通心血管疾病：2g/d，连用7-10d心脏能量代谢特点和治疗进展42磷酸肌酸钠：用法用量 用法：心脏能量代谢特点和治疗进展42内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展43内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展43 又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时左

25、卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 NOH O O+心脏能量代谢特点和治疗进展44 又称左旋肉毒碱左卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 左卡尼汀：药代动力学心脏能量代谢特点和治疗进展45左卡尼汀：药代动力学心脏能量代谢特点和治疗进展45左卡尼汀：体内的分布心脏能量代谢特点和治疗进展46左卡尼汀：体内的分布心脏能量代谢特点和治疗进展46脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶心脏能量代谢特点和治疗进展47脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙CPT, carniti

26、ne polmitoyl transferase; CRAT, Acetyl-carnitine transferase; CACT, carnitine-acylcarnitine translocase; TCA, tricarboxylic acid心脏能量代谢特点和治疗进展48CPT, carnitine polmitoyl trans 游离左卡尼汀缺乏 酯酰左卡尼汀过量 总左卡尼汀缺乏心衰时左卡尼汀利用率下降组织左卡尼汀含量（nmol/g）健康人群蛋白左卡尼汀含量（nmol/mg）心脏病患者游离左卡尼丁酯酰左卡尼丁总左卡尼丁心脏能量代谢特点和治疗进展49 游离左卡尼汀缺乏心衰时左卡尼

27、汀利用率下降组织左卡尼汀含量（Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.Control30 mg/kg carnitine100 mg/kg carnitine*左卡尼汀:增加游离辅酶A*P0.01 vs nontreated group. (n=8). Effect of L-carnitine on the cellular distribution of CoA esters in the ischemic heart.心脏能量代谢特点和治疗进展50Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol

28、Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determine

29、d as described in Methods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.Broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用心脏能量代谢特点和治疗进展51Effect of L-carnitine on glucoLupaschuk 1994灌注物质糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.6

30、3 0.46*454.1 85.3* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was meas

31、ured by perfusing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼汀：改善心肌缺血期间糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展52Lupaschuk 1994灌注物质糖酵解 (nmol 3H 糖 脂肪 蛋白质 （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须

32、氧CPKFDP左卡尼汀与PCr的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化左卡尼汀曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能心脏能量代谢特点和治疗进展53 糖CPKFDP左卡尼汀与PCr的差异：CO2+H2左卡尼汀与曲美他嗪比较：清除游离脂肪酸、恢复糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展54左卡尼汀与曲美他嗪比较：清除游离脂肪酸、恢复糖代谢心脏能量左卡尼汀：用法和用量配合基础治疗！心力衰竭患者： 低血压、EF%降低的患者，左卡尼汀2g/8h，（5-7天）急性心梗：左卡尼汀2g/ 8h，（3-5天）心肌炎：左卡尼汀2g/12h，可以同时使用果糖、磷酸肌酸钠等，（10-14天）同样适用于化疗期间出现

33、的心肌毒性、心肌收缩力降低等并发症心脏能量代谢特点和治疗进展55左卡尼汀：用法和用量配合基础治疗！心脏能量代谢特点和治疗进展内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展56内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展56曲美他嗪 (Trimetazine)新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改善LVE

34、F和NYHA功能分级已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物心脏能量代谢特点和治疗进展57曲美他嗪 (Trimetazine)新型的3-KAT(3-曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢保护心肌细胞心脏能量代谢特点和治疗进展58曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA

35、氧化, 促进葡萄糖氧曲美他嗪临床相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et

36、 al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005心脏能量代谢特点和治疗进展59曲美他

37、嗪临床相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et aThe Cochrane Collaboration, 2006万爽力更佳减少硝酸甘油用量减少心绞痛发作延长至ST段压低1mm的时间心脏能量代谢特点和治疗进展60The Cochrane Collaboration, 20曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.曲美他嗪（n=48）心脏能量代谢特点和治疗进展61曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险S Iyengar etGao DF et al: Heart 2011;97:278-286曲

38、美他嗪对心力衰竭临床的影响心脏能量代谢特点和治疗进展62Gao DF et al: Heart 2011;97:27曲美他嗪对心力衰竭临床的影响Gao DF et al: Heart 2011;97:278-286心脏能量代谢特点和治疗进展63曲美他嗪对心力衰竭临床的影响Gao DF et al: He内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展64内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展64雷诺嗪（Ranolazine）雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚

39、明了曾认为是与曲美他嗪相似的哌嗪类药物，可能通过与曲美他嗪相同的机制，抑制脂肪酸的氧化，促进糖氧化。由于其抑制脂肪酸氧化的作用仅仅在心肌缺血游离脂肪酸浓度升高时被观察到，因此被称为“不完全的脂肪酸氧化抑制剂”目前认为其主要机制是抑制晚期Na电流心脏能量代谢特点和治疗进展65雷诺嗪（Ranolazine）雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚明心脏能量代谢特点和治疗进展培训课件雷诺嗪：抗心绞痛研究 （ERICA Study）Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History

40、 of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic Angina*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Car

41、diol. 2006;48:566-75.心脏能量代谢特点和治疗进展67雷诺嗪：抗心绞痛研究 （ERICA Study）Ranola雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.心脏能量代谢特点和治疗进展68雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量Pl

42、aceboRanolazUA/NSTEMI(Moderate-High Risk)RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO RANDOMIZE (1:1)Double-blindHolterLong-term Follow-up(Median 348 Days)Standard TherapyN = 6560Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83雷诺嗪： 改善UA/NSTEMI患者预后的研究心脏能量代谢特点和治疗进展69UA/NSTEMIRanolazineIV to PO Primary EndpointRes

43、ultsCV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%) 01020300180360540Days from RandomizationHR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02)P = 0.11 Ranolazine 21.8%*(N=3,279)Placebo 23.5%*(N=3,281)*KM cumulative incidence (%) at 12 monthsMorrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83心脏能量代谢特点和治疗进展70Primary EndpointResultsCV DeatComponents of Recurrent IschemiaResultsFAVORS RANOLAZINEFAVORS PLACEBOCardiovascular DeathMIRecurrent Ischemia with ECG hospitalization w/ UA revascularization worsening anginaEndpointHazard Ratio (95% CI)0.60.81.41.21.6HR