抗菌药PKPD研究与临床合理用药课件

1、抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 2007年9月中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药1抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 2007年9月中抗菌药细 菌人 体 耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药2抗菌药细 菌人 体 耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药3选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代

2、抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药4抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因药物原因微生物相关的原因抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效

3、学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药5抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（Pharma PK/PD药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药6 中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药6中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药7中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药7抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用

4、药8抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线中山大学赵 抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药9 抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间三种抗生素-绿脓杆菌中山大学赵香兰抗菌药

5、PKPD研究与临床合理用药10三种抗生素-绿脓杆菌中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合头孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 120min中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药11头孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 1抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药12抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义中山大学赵香兰抗菌药PKPK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药 中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药13PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：

6、中山大学赵药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数 药物高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药14药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数 （一）新药用药方案的拟定 美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药15（一）新药用药方案的拟定中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临实例1：莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：莫西

7、沙星的PK/PD参数给药方式静脉口服参数 （中位数）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC90 0.125mg/L31332.527923.6MIC90 0.25mg/L15616.214011.8MIC90 0.5mg/L788.1705.9用药方案：住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 810门诊病人要求参数值：AUC/MIC3040中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药16实例1：莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/P实例2：抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：TMIC 与等量原制剂一

8、致氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药17实例2：抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：头孢菌素类（二）合理用药方案的确定中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药18（二）合理用药方案的确定中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临 第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度）-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药19 第一大类：

9、中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.03100158240头孢克洛500mg tid1.0052160640头孢克肟400mg tid0.205480320头孢丙烯500mg tid0.2582245826头孢呋辛500mg tid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.5100180中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药20-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程

10、P氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大类：氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药21氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药第二大类：氨基糖苷类中山大学赵氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药22氨基糖苷类耳肾毒性氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类中山大

11、学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药23氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药23氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药24氨基糖苷类药物每日一次给药氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PK氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5

12、048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg) o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC4ug/ml氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)中山大学赵香兰抗菌药PKPD研

13、究与临床合理用药25氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）AUC2MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药26MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变Time post-administration中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药27Mutant Sele