晚期肝癌的靶向治疗

1、晚期肝癌的靶向治疗中山大学附属第五医院化疗科张红雨 2015-4-18内 容START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展2中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp0 3.0 5.3 8.3

2、17.6 117Age-standardised incidence rates per 100,000男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%BCLC分期是目前优选的肝癌分期系统分期系统肿瘤数量/大小侵袭血管肝脏功能*肿瘤转移体力状况治疗建议TNMOkudaJISS CLIPBCLCCUPIALCPS TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Int

3、egrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统具有良好预测价值，全球广为接受和认可 系统性治疗或临床研究系统性治疗化疗: 取得可喜进步激素治疗、奥曲肽治疗：失败免疫疗法：探索中分子靶向治疗如何？中国HCC患者和医生的理念：全身化疗“不受欢迎”Meng-chao Wu, et al

4、. Student BMJ 2010;18:c1026他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更愿意选择传统中药治疗，期待“奇迹”的发生。化疗不受欢迎的理由令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种全身系统治疗的新希望靶向治疗在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类： 抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)等 抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒

5、尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.内 容START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展内 容START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展SHARP和ORIENTAL索拉非尼治疗晚期HCC III

6、期临床SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性SHARP研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期、随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区(中国大陆占2/3的病例)III期、随机、安慰剂对照临床试验生存率生存率SHARP和ORIENTAL索拉非尼显著改善患者OS0.001.000.750.500.25时间(天)200300400500600索拉非尼中位OS: 6.5月安慰剂中位OS: 4.2月风险比 HR: 0.6895% CI: 0.50-0.93P=0.

7、0140 100索拉非尼中位OS: 10.7月安慰剂中位OS: 7.9月时间(周)1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.01.000.750.500.2508024324048566472700风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87)p=0.000588 16SHARP试验1Oriental试验2终点指标SHARPSor vs Placebo OR

8、IENTALSor vs PlaceboEACHFOLFOX 4 vs DOXm OS (mo，HR)10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87)6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93)6.47 vs 4.90m PFS (mo,HR)5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74)2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79)2.97 vs 1.80RR (% )2.3 vs 0.73.3 vs 1.3(0.36, 6.13)8.70 vs 2.76DCR (% )73.3 vs 67.753 vs 1653.26 vs 32.62 与索拉非尼研究的终点指标比较 不

9、可切除的HCC 医生决定给予索拉非尼治疗 预期生存时间 8 周 签署患者知情同意书 符合索拉非尼适应证N=3276观察终点 安全性 疗效OSTTPPFSCRPRSDGIDEON 研究GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究主要目的是评估在实际临床实践条件下索拉非尼治疗肝癌的安全性GIDEON研究：提供肝癌治疗模式与结果方面的信息提供不符合索拉非尼临床试验纳入标准的患者数据更深入理解临床实践GIDEON研究：可帮助解释不同地区的结果差异GIDEON研究第一次中期分析计划于500例患者治疗后随访4个月时进行索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉非尼治疗的患者根据每个医生的通常做法

10、进行随访 共计招募511例患者（140个试验单位）本次报告包括479例患者（安全人群）包括预先计划的亚组分析结果GIDEON第一次中期分析地区性分组结果合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)患者数目, 占总数%10035430247男/女, %82/1886/1490/1087/1377/2347/53平均年龄, 岁 (范围)61(18-89)55(20-86)70(57-89)67(23-88)63(31-84)65(18-87)ECOG体能状态, % 0 1384231477129483535371669患者基线特征%合计

11、 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)TNM IV期355043282713BCLC C期537424513728Child-Pugh 评分 A B C582826026176190702114135744470CLIP 评分 4-61420510139CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌评分系统患者基线疾病特征（1）合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)从最初诊断至治疗开始平均时间, 月111141127

12、7肝外转移, %406029342816病因, %a HBV HCV4130847245717332050353酒精性肝病, %291719423416a患者至少有一种潜在肝脏疾病患者基线疾病特征（2）%合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)外科手术史202357151913局部治疗史5568100454638TACE治疗史446290273722TACE治疗次数a 1 2-3 4-5 6403112173034142221321137443110156328727114140全身治疗史4610130TACE-经动脉化疗栓塞a

13、接受TACE患者比例HCC治疗史亚太地区患者相对比较年轻，TNM分期与BCLC分期往往倾向于更晚期 亚太地区Child-Pugh B期患者比例与整体人群相似（分别为26%、28%）亚太地区患者HBV感染较多，而其他地区患者HCV感染较多亚太国家与日本患者接受TACE治疗次数比其他国家多结果：亚太地区患者特征合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)治疗时间4周, %22301917223中位每日剂量, mga692710521779564800索拉非尼初始剂量为800mg, %768076805997a基于367例患者注1：治疗持

14、续时间-从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者为最后就诊日期）+1（时间以周计）注2：每日剂量-根据研究药物实际应用天数决定（中断除外） 各地区索拉非尼应用情况亚太国家（80%）大多数患者采用索拉非尼推荐的初始剂量索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中美国与日本最低亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼治疗结果：索拉非尼应用的地区差异AEs, %合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)任一AE676581657350手足皮肤反应 26354817273腹泻241829262922皮疹/脱屑 13131010

15、209疲劳114515183厌食 8819873高血压6519930脱发 6910166恶心5402123肝功能不全1014113a 各地区发生率10%的不良事件各地区药物相关AEs发生率aAEs, %合计 (n=479)亚太(n=167)日本(n=21)欧洲(n=143)美国(n=116)拉美(n=32)任何28294325326HSFR350060疲劳320340皮疹/脱屑230130肝功能不全2310210a总体发生率2%的不良事件HSFR-手足皮肤反应导致索拉非尼停药的AEs发生率a无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时均无意外事件发生与其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相

16、关AEs是HFSR、腹泻、皮疹/脱屑、疲劳以及厌食亚太地区索拉非尼相关AE特征与其他地区报道相似，未见明显的地区差异与整体人群相比，亚太人群的药物相关HSFR发生率似乎更高（35% vs 26%）3级HSFR并不常见（亚太8%，整体5%）因HSFR导致的停药率较低（亚太5%，整体3% ）结果：安全性索拉非尼组中位OS：6.3个月95%CI（4.3，7.5）ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间治疗后时间（天）生存率亚太地区初步OS结果（ITT人群，n=174）整体患者群Child-Pugh分期(A)和MELD评分(B)与总生存时间(Kaplan-Meier曲线)的关系GIDEON第一次中期结果

17、显示：HCC患者的特征与治疗模式存在地区差异亚太人群索拉非尼相关AE与整体人群相似在GEDION研究现实生活临床处置中，Child-Pugh B期患者（整体28%，亚太26%）给予索拉非尼治疗亚太地区的初步OS结果较为合理，与本地区其他临床试验结果具有可比性Child-Pugh B期和A期，MELD评分10分与10-20分患者生存时间存在差异结论GIDEON 研究第二次中期分析结果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果治疗开始时间（天）治疗开始时间（天）Child-PughB期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Chi

18、ld-Pugh评分是总体生存的预测因子内 容START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium各国入组情况34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲

19、、北美和亚太地区01020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组的病例数2012 Gastrointestinal Cancers Symposium试验流程索拉非尼400mg bid安慰剂入组标准不可切除、多处结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS = 0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周

20、期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗分层因子地理区域（欧洲、北美、亚太地区）甲胎蛋白（3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-

21、60 mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.中期结果：联合治疗延长疾病进展生存百分比 时间 (天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后时

22、间未进展率生存患者95% CI下限95% CI上限亚太-中位TTP达9.3个月生存百分比 时间 (天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后时间亚太-中位PFS达9个月PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.中国亚组分析：疗效更优中国亚组-中位PFS 达10.3个月中国亚组-中位TTP达10.6个月生存百分比 时间 (天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比 时间 (天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患

23、者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.中国亚组分析：中位OS达16.5个月生存百分比 时间 (天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.联合治疗安全性良好患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC / PT总数12345缺失 皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000 脱发0000 皮疹 0

24、.7 0 00 皮肤反应32.014.313.64.1 0 00胃肠功能疾病23.8000 腹泻 13.6 0 00整体/ 给药部位的反应0.7000 疲劳 0.7000 异常实验室检查7.5000 谷丙转氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000 血管病变 0000 高血压0000START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.

25、9.小 结亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月国内TACE联合索拉非尼研究：结果喜人单臂研究回顾性分析对照研究伴肝外转移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并门静脉癌栓（PVTT）单臂研究：联合治疗生存获益显著研究N随访时间OSmTTPDCR (%)白苇, 韩国宏等（2009）171-35周总存活76.5%徐立涛,孟志强等（2010）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陆骊工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4%夏锋, 别平等

26、（2010）888%谢晓莺,任正刚,等（待发表）603-41月mOS 13月4月陈俊伟, 朱康顺, 单鸿等（待发表）276-25月mOS 17月9月术后1个月70.4%，3个月77.8%6个月63.0%9个月35.0%回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有效研究N随访时间OSmTTPDCR (%)闫东, 李槐等（2010）134.5-15月存活率61.5%54%管生, 李明省等（待发表）363-23月mOS 12月半年为69.4%杨正强等（待发表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存， mOS 12.5月郝明志, 林

27、海澜等（待发表）40mOS 8.8月132天对照研究：联合治疗近期疗效更优(滕皋军 中国介入学组)多中心、非随机对照、前瞻性临床观察TACE+索拉非尼(n=35) TACE(n=36)统计量P值评价结果 (%)Z=-2.056 P=0.040CR93PR 3824SD4756PD617客观有效率 (%)2=3.100P=0.078CR+PR4726疾病控制率(%)校正2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482疗效评价标准：mRECIST滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表对照研究：联合治疗显著延长OS

28、与TTP(黄振,蔡建强等研究)中位OS：联合组16.0个月 单用组 5.3个月 P0.01中位TTP：联合组11.0个月 单用组 4.5个月 P10m的病例比例联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究)段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS(段峰,王茂强等研究)连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并

29、给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0个月PFS 10.0个月段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文)不同AFP水平HCC：联合治疗提高DCR，延长肿瘤进展时间(王燕,王茂强等研究)中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L不同水平血清AFP对索拉非尼的反应王燕 王茂强等.

30、 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者HCC合并PVTT：提高DCR，延长TTP和OS(陈俊伟、朱康顺、单鸿研究)入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组： 门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C组）CRPRSDPDDCRA组011820%B组025370%C组146192.7%治疗后2个月肿瘤反应率3组患者的中位OS3组患者的中位TTP陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门

31、静脉癌栓的临床观察（待发表）小 结TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生存时间。TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但AFP在正常值以下者疗效更好HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者，TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS国内研究显示口服索拉非尼后TACE间隔延长行TACE次数TACE治疗间隔天数口服索拉非尼前口服索拉非尼后口服索拉非尼前口服索拉非尼后回顾性分析行TACE联合索拉非尼的13例连续病例，均为BCLC C期患者，全

32、组口服索拉非尼后随访时间为4.5-15个月闫东, 李槐等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4):359-61.全组患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治疗间隔时间67天口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治疗间隔103天次数减少54%间隔时间延长36天 1年及2年的生存率：在短间隔组分别为1364% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，差异有统计学意义(P =0.020)王德兴等。中国临床医学. 2010;17(2):191-93.适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间短间隔组24例，两次TACE间隔时间3次) 肿瘤侵

33、犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外转移）索拉非尼400 mg BID(n=600)随机化 主要终点： OS 次要终点 PFS TTP 安全性统计分析 优/非劣效性设计 假设：中位OS从10.7个月增加至13.3个月 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 个月） 单侧log-rank检验； =0.025,90% powerN=1200CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 20

34、11; Chicago, IL.舒尼替尼治疗HCC III期临床研究终点无疾病进展生存率 (%)生存率 (%)051015202530舒尼替尼mPFS:3.6个月 (95%CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0个月 (95%CI: 2.8-4.0)1.000.750.500.250.00HR 1.13 (95% CI:0.99-1.30)P=.1215总生存时间OS(ITT人群)无疾病进展生存期PFS(ITT人群)0510152025303540舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9-11.4)1.000.7

35、50.500.250.0HR 1.30 (95%CI: 1.13-1.50)P=.0010该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.舒尼替尼治疗HCC III期临床研究结果Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studiesTivantinib (n=71; OS= 6.

36、6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo)Rimassa, ASCO 2012Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineRANDOMIZEDBrivanib 800 mg PO QD + Best supportive careN = 263Placebo PO QD + Best supportive careN = 132Advanced HCC sorafenib progression or intoleranceDisease progression orUnacceptable toxicity2 : 1

37、Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-national phase 3 study N = 395Stratification:Prior sorafenib (intolerance vs progression)ECOG PS (0 vs 1-2) Macroscopic vascular invasion and/or extrahepatic spread (yes vs no)Investigator site Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineBrivanib

38、 (n = 226)Placebo (n = 108)TTP Median (mo) HR (95% CI)Best response, %4.20. 56 ( 0.42-0.78)2.70.0001Complete response00Partial response122Stable disease6047Progressive disease2244ORR, %122Odds ratio (95% CI)5.75 (1.40-23.62)P*0.0032DCR, %7149Odds ratio (95% CI)2.69 (1.65-4.38)P*0.0001*Cochran-Mantel

39、-Haenszel testSecondary end-points: TTP and responseBrivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineEvents / patients183 / 263101 / 132Median OS, mo9.48.2HR (95.8% CI)*0.89 (0.69 1.15)P (stratified log rank)0.3307Number of patients at riskBrivanib263239208163134957755403017125200Placebo132117947564493

40、52519161174320*95.8% CI adjusted for interim analysisPhilip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63. Erlotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88% TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5 (death): 1, GI bleeding. OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 moErlotinib and bevacizumab in HCC : Phase II studiesSiegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-8HCC分子靶向治疗研究现状靶向药物临床研究SorafenibIII