哮喘诊断与治疗济宁教学课件

1、支气管哮喘的诊断与治疗山东大学齐鲁医院 董亮支气管哮喘的诊断与治疗山东大学齐鲁医院 董亮GINAGlobal Initiative for Asthma(GINA) 全球哮喘防治的创意() ,包括了8个部分：定义哮喘的负担危险因素哮喘的发病机制诊断和分级哮喘的教育哮喘管理的六个部分研究的建议GINAGlobal Initiative for Asth支气管哮喘的定义 Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. The

2、 chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, Breathlessness, chest tightness, and coughing, particularly at night or in the early morning. These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obs

3、truction that is often reversible either spontaneously or with treatment.Global Initiative for Asthma 2003支气管哮喘的定义 Asthma is a chroni2003GINA治疗和预防的更新 Asthma Preventin:1. 免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)；2. 吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（P101)；3. 灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的(P102)。Global Initiative for Asthma 20032003GINA

4、治疗和预防的更新 Asthma Pre2003GINA治疗和预防的更新 Asthma Management:1. 在MDI中CFCs将被hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（P104)；2. Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)；3. 口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)；4. 同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（P113)；5. 对25岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)；6. 无证据支持在严重哮喘治疗中用

5、静脉的2受体激动剂疗效优于吸入制剂（P139)；7. 一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)；8. 对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少1小时应用（P147)。Global Initiative for Asthma 20032003GINA治疗和预防的更新 Asthma Man2003GINA治疗和预防的更新 AntiIgE antibody 2002GINA没有特别推荐应用AntiIgE治疗哮喘.根据2002,10以后的文献,2003GINA建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人, AntiIgE 能够降

6、低激素应用的剂量,改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为AntiIgE 的应用提供更多的证据。Global Initiative for Asthma 20032003GINA治疗和预防的更新 AntiIgE anWorldwide Variation in Prevalence of Asthma SymptomsInternational Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)Lancet 1998;351:1225Worldwide Variation in Prevale支气管哮喘在中国的发病率

7、1994年 2000年 全国 0.11-2.03% 0.5-3.4% 上海 1.75% 4.63% 支气管哮喘在中国的发病率 1994年 急性炎症慢性炎症气道重塑 支气管哮喘的发病机制平滑肌功能紊乱 急性炎症慢性气道 支气管哮喘的发病机制急性炎症慢性炎症炎症细胞数量增多上皮损伤炎症细胞募集/活化炎症介质释放Bousquet et al, 2000支气管哮喘的发病机制急性慢性炎症细胞数量增多Bousquet et al, 2平滑肌 功能障碍过度收缩平滑肌体积增大炎症介质释放增多Bousquet et al, 2000支气管哮喘的发病机制平滑肌 过度收缩Bousquet et al, 2000慢性

8、炎症气道重塑增加炎症细胞数量上皮损伤支气管收缩粘膜水肿气道分泌增多气道狭窄气道高反应性降低气道可逆性症状哮喘恶化/加重细胞增殖细胞外基质增加支气管哮喘的发病机制急性炎症慢性气道增加炎症细胞数量支气管收缩气道狭窄气道高反应性降低气气道重塑 细胞增生-平滑肌细胞-粘液腺 增加基质蛋白沉积 基底膜增厚 血管生成支气管哮喘的发病机制气道 细胞增生支气管哮喘的发病机制哮喘诊断与治疗济宁教学课件嗜酸性粒细胞浸润机制嗜酸性粒细胞浸润机制支气管哮喘的诊断反复发作的症状发作时有哮鸣音症状可经治疗或自行缓解症状不典型，有下列试验支持：（1）支气管激发试验或运动试验（2）支气管舒张试验（3）PEF变异率（日内或昼夜

9、）除外其他疾病引起的类似症状支气管哮喘的诊断反复发作的症状关于诊断的几点解释支气管激发试验（Methacholine,histamine) (1) PC20(provocative concentration)8mg/ml (methacholine或histamine) (2) PD20(provocative dose) （见下一张） 阳性时与下列情况鉴别： COPD cystic fibrosis allergic rhinitis 关于诊断的几点解释支气管激发试验（Methacholine,None specific Provocation substances (PD20)Recom

10、mended Provocation steps:Ste 1:Dose 21.6 ugStep 2:Dose 43.2 ugStep 3:Dose 90.0 ugStep 4:Dose 180.0 ug Step 5:Dose 360.0 ug Step 6:Dose 720.0 ug Step 7:Dose 1440.0 ug None specific Provocation subNone specific Provocation substances Recommended result division :PD 45 ug strong PD 250 ug mediumPD 12%,

11、 FEV1增加绝对值200mlFEV11L, 可信度差.吸药后15分FEV1-吸药前FEV1吸药前FEV1100%关于诊断的几点解释支气管舒张试验：吸药后15分FEV1-吸药关于诊断的几点解释PEF昼夜变异率的计算:PEF变异率=PEF晚间值- PEF早间值(PEF晚间值+ PEF早间值)100%关于诊断的几点解释PEF昼夜变异率的计算:PEF晚间值- P关于诊断的几点解释关于诊断的几点解释关于慢性咳嗽的鉴别诊断关于慢性咳嗽的鉴别诊断已用药哮喘病人严重度分级诊断标准间歇发作白天症状1次/周，短暂加重夜间症状1次/周但2次/月但1次/周80%FEV160%预计值80%PEF60%个人最佳值重度持

12、续每日有症状症状持续加重，夜间症状频繁FEV160%预计值PEF60%个人最佳值一级二级三级四级用药后的临床症状和肺功能实际严重程度分级目前治疗用药级别间歇发作用药轻度持续用药中度持续用药间歇发作轻度持续中度持续重度持续轻度持续中度持续重度持续重度持续中度持续重度持续重度持续重度持续已用药哮喘病人严重度分级诊断标准间歇发作轻度持续中度持续重度支气管哮喘治疗的免疫学途径B CellTh1IFN-IL-12Anti-IL-5 MAbAnti-IL-4, Anti-IL-13IL-4R EosinophilAnti-IgEIgEImmunomodulators PDE inhibitorsCyclo

13、sporine Th2AirwayInflammation & BHR p38 MAPinhibitors Apoptosis支气管哮喘治疗的免疫学途径B CellTh1IFN-IL免疫调节治疗哮喘的新药物联合吸入治疗：吸入激素+长效的 2-受体激动剂白三烯受体拮抗剂；PDE4的拮抗剂；M3受体阻断剂；抗IgE的单克隆抗体；抗IL-4的单克隆抗体（Pascolizumab)；可溶性IL-4Ra(Nuvance);抗IL-5的单克隆抗体（Mepolizumab)；抗IL-13的作用；TH1/TH2平衡的调节；NF-B抑制剂；其他的治疗方法。免疫调节治疗哮喘的新药物联合吸入治疗：吸入激素+长效的

14、2Reliever:Rapid-acting inhaled 2-agonist prnController:Daily inhaledcorticosteroid Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonistController:Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled b2-agonistplus (if needed) When asthma is controlled, reduce therapyMonitor

15、STEP 1:IntermittentSTEP 2:Mild PersistentSTEP 3: Moderate PersistentSTEP 4:Severe PersistentSTEP DownOutcome: Asthma ControlOutcome: Best Possible ResultsController:None -Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled b2- agonist -Oral corticosteroidStepwise Approach to Asthma TherapyReliever:Rap

16、id-acting inhaled 联合吸入治疗布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis)布地奈德+福莫特罗(Symbicort)联合吸入治疗布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis起效快，作用时间短起效快，作用时间长起效慢，作用时间短起效慢，作用时间长吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇吸入型福莫特罗口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗吸入型沙美特罗口服班布特罗起效速度持续时间快慢长短Politiek MJ,Boorsma M, Respir Med 1999;93:236-244急 救 药 物维持药2-受体激动剂分类起效快，作用时间短起效快，作用时间长起效慢，作用时间短起效慢

17、Blocked by CHARYBDOTOXINCellmembranea sbga sbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+ exchangeNa+/K+ ATPaseMLCK(磷酸化肌凝蛋白）PKGPKAACK+2受体激动剂扩张气道平滑肌的机理Blocked by Cella sbga sbgb2-AgAnderson., Life Sci 1993亲水的生物相细胞膜上的 2受体沙丁胺醇高亲水性作用时间短快速起作用福莫特罗中度亲脂性作用时间长快速起

18、作用沙美特罗高亲脂性作用时间长起效慢微动力学弥散理论Anderson., Life Sci 1993亲水的生微动力学弥散理论G蛋白偶联受体，具有共同结构，7折跨膜结构，肽链徘徊式穿越细胞膜7次，N段位于胞膜外侧，C端位于胞浆侧，富含丝氨酸，是磷酸化位点。长效作用可能与其于气道平滑肌脂质双分子层内有关，二者可伸出脂质双分子层与受体相接触。微动力学弥散理论G蛋白偶联受体，具有共同结构，7折跨膜结构，皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSG

19、RE糖皮质激素反应分子糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反Treatment of Asthma: Cellular EffectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast cellBronchocontrictionPlasma leakSensory nerve activationLABAVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyteInhaled corticosteroidsTreatment of Asthma

20、: Cellular Rate of improvement in measures of asthma control with inhaled corticosteroid treatment 0 2 4 6 24（M）100无夜间症状FEV1mPEF不用SABA气道高反应性Woolcock AJ, et.al. Academic Press 2001Rate of improvement in measureSTEAM STUDY(Efficacy and Safety of Symbicort Tubuhaler as Single Therapy in Patients with M

21、ild to Moderate Asthma)STEAM STUDY(Efficacy and Safe临床研究方案研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心/国家研究；诊断：轻、中度哮喘；试验药：Symbicort都保-布地奈德/福莫特 罗（280/4.5g）每天一次 +Symbicort都保（80/4.5 g）必 要时；对照药：普米克都保2 160 g每天一次+博利 康尼都保400 g必要时；治疗期限：6个月临床研究方案研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心临床研究方案研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲律宾、西班牙、瑞典（50个中心）研究期限：2000，1-2

22、002，3总结时间：2002，9，19（斯德哥尔摩）目的：比较两者的临床疗效次要目的：安全性。临床研究方案研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲临床研究方案入选标准：略排除标准：略主要变量（疗效）：PEF FEV1 临床研究方案入选标准：略临床研究结果 编号：SD-039-0667 入选病例（919） 随机病例（697）Symbicort(355)Pumicort(342) 完成311完成327临床研究结果 临床研究结果晨间PEF改善Symbicort组优于Pulmicort组（p0.001)白天出现哮喘症状Symbicort组减少明显（p0.001)夜间觉醒次数Symbicort组

23、减少明显（p0.001)需要的临时治疗symbicort组少（p0.001)无症状天数Symbicort组长（p=0.0012)FEV1改善Symbicort组明显（p40%。采用让病人写活动计划的方法来调节他们的给药方案显示比其他自我管理方法更有效。已经证明调节治疗在控制疾病活动的变化方面具有价值哮喘自我管理哮喘诊断与治疗济宁教学课件哮喘诊断与治疗济宁教学课件哮喘诊断与治疗济宁教学课件哮喘诊断与治疗济宁教学课件哮喘诊断与治疗济宁教学课件哮喘诊断与治疗济宁教学课件病人的一般资料FDAMD总计随机（n）5175171034男性214（41）202（39）416（40）女性303（59）315（61）618（60）平均年