卒中合并房颤患者抗凝合理用药更新

1、缺血性卒中合并房颤患者利伐沙班合理使用L.CN.MKT.GM.12.4349第1页指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗注. ESC：European Society Of Cardiology 欧洲心脏病学会； AHA：American Heart Association 美国心脏协会； ACC：American College Of Cardiology 美国心脏病学会； HRS：The Heart Rhythm Society 美国心律协会抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗基石 ASA 卒中/TIA二级预防指南 中国缺血性卒中/TIA二级预防指南 ESC房颤管理指南 AHA/ACC/HRS房

2、颤管理指南那么神经科内卒中合并房颤患者应该怎样合理用药呢？第2页缺血性卒中合并房颤患者卒中再发风险及出血风险高既往卒中/TIA是OAC治疗出血并发症独立危险原因1既往卒中/TIA合并房颤患者卒中复发风险高2Prog Cardiovasc Dis. Sep-Oct;58(2)177-94. 2. Neurology. Aug 7;69(6):546-54.2.5倍缺血性卒中/TIA合并房颤患者 vs. 无卒中史房颤患者RR=2.5，95%CI（1.8-3.5）卒中风险增加2.5倍第3页神经科卒中合并房颤患者应注意三项问题治疗前治疗中特殊人群开启时机剂量选择患者管理随访内容药品转换患者依从性剂量错

3、误处理出血并发症处理急性期管理急性期后管理手术相关处理其它心血管合并症处理治疗前治疗中特殊人群开启时机剂量选择患者管理随访内容药品转换患者依从性剂量错误处理出血并发症处理急性期管理急性期后管理手术相关处理第4页 欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12标准房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案TIA或脑卒中缺血性卒中 优先抗凝颅内出血不优先抗凝排除颅内出血(CT或MRI)TIA1天后 轻度脑卒中(NIHSS8)中度脑卒中(NIHSS 8-16)重度脑卒中(NIHSS16)3天后第6天排除颅内出血(CT或MRI)第12天排除颅内出血(CT或MRI)6天后开始12天后开始出血及相关风险原

4、因可被治疗出血及相关风险原因不可被治疗4-8周后开始考虑左心耳闭塞H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第5页利伐沙班预防房颤患者卒中再发常规剂量是20mg QD# 对于低体重和高龄（75岁）患者，医师可依据患者情况，酌情使用15mg每日一次普通情况下推荐患者服用 20mg QD利伐沙班利伐沙班说明书第6页以下情况，可考虑服用15mg QD# 对于低体重和高龄（75岁）患者，医师可依据患者情况，酌情使用15mg每日一次中度肾功效不全（CrCl 30-49ml/min）低体重（50Kg）高龄（75岁）利伐沙班说明书第7页明确利伐沙班与

5、药品相互作用影响影响药品代谢机制联合药品推荐级别中度P糖蛋白竞争和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑可用P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制 决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环孢霉素，他克莫司NA P糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制维拉帕米；地尔硫卓；萘普生有影响，肾功效受限时慎用P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀无影响胃肠吸收H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物（强效）P糖蛋白/ BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 竞争或诱导剂和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平*，苯巴比妥*，苯妥英*，圣约翰麦汁

6、*；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制剂不推荐红色 - 禁用； 黄色 - 可维持原剂量，但若有2种以上黄色适用需教授评价；阴影 无相关数据；NA：无相关数据H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第8页需提醒患者服用利伐沙班注意事项H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507. 24：001粒天天 365一日一次不可间断定时随诊与餐同服第9页治疗前治疗中特殊人群开启时机剂量选择患者管理随访内容药品转换患者依从性剂量错误处理出血并发症处理急性期管理急性期后管理手术相关处理卒中合并房颤患者应

7、注意三项问题第10页进行抗凝治疗房颤患者随访内容清单每次访视1. 告知患者带来剩余的药物：记录和计算平均依从性；2. 对严格遵从服药方案重要性的再教育；3.告知提高依从性的方法（特制的盒子、智能手APP等）1. 体循环（TIA、脑卒中、外周血管）2. 肺循环1. “令人讨厌”的出血：可能的办法？（PPI、痔疮的切除等）。鼓励患者尽可能坚持抗凝； 2. 出血对生活质量的影响或存在风险：预防可能出血？需要调整抗凝适应症或剂量？仔细评估与NOAC的相关性：决定继续用药（鼓励这样做），临时停用（采用桥接），或者改变抗凝药物1. 处方药物；非处方药物2. 仔细考虑用药时间间隔：即使临时使用也可能存在风险

8、！1. 肾功能：CrCl15-30ml/min患者2. 肾功能：CrCl15-30ml/min患者3. 血红蛋白，肾和肝功能依从性血栓栓塞出血其它副作用伴随用药采血每3个月每6个月按医嘱H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第11页AF合并CKD患者服用利伐沙班需考虑多重原因CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件独立危险原因AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重原因评定CKD患者卒中和出血风险最少一年监测一次肾功效几个月内肾功效恶化，应该考虑以下监测方案：-期CKD (CrCl60ml/min)：1年期CKD (30ml/minCr

9、Cl60ml/min)：6个月期CKD (CrCl30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功效影响，仔细权衡风险和效益拜瑞妥 是AF合并轻、中度CKD患者合理选择NOACs不适合用于透析治疗AF患者H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第12页肾功效随访监测周期1月后2月后3月后4月后5月后6月后7月后8月后9月后10月后11月后12月后开始随访CrCl 15-30ml/min患者监测周期CrCl 30-60ml/min患者监测周期CrCl 60ml/min患者监测周期首次随访H. Heidbuchel et al. Europ

10、ace. Oct;17(10)1467-507.第13页利伐沙班普通无需监测凝血指标NOACs普通无需常规监测凝血指标，也不应依据凝血化验指标进行剂量或服药间隔调整在以下情况下需要凝血指标化验服药后最少二十四小时以上采血才能准确评定患者真实凝血功能在一些特定情况下，比如药品过量及急诊手术，利伐沙班水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有利于临床决议NOACs达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药间隔时间；峰值多在服药后3小时左右依据不一样肾功效对药品半衰期影响进行判断肝肾功效不全潜在药品相互作用怀疑药品过量特殊临床情况出血事件血栓事件需要急诊手术急诊H. Heid

11、buchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第14页VKAs与利伐沙班适用直至INR抵达适当范围（INR2.0），注意：适用期间需要在下一次利伐沙班给药之前监测INR停用利伐沙班二十四小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内亲密监测INR(最少3次2-3之间)下次服用利伐沙班起始注射用抗凝药品下次服用利伐沙班时起始其它NOACs，注意药品浓度可能增高情况(如肾功效不全)利伐沙班VKAs利伐沙班注射用抗凝药品利伐沙班NOACs怎样从利伐沙班转换为其它抗凝药品或其它NOACs治疗期间抗凝方案转换：利伐沙班转换为其它 H. Heidbuchel et

12、al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第15页INR2.0，马上起始利伐沙班2.0INR2.5，马上起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期2h)，马上起始利伐沙班低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始利伐沙班阿司匹林或者氯吡格雷停药后，马上起始利伐沙班药品相互转换要在保持抗凝作用同时最大程度降低出血风险VKAs利伐沙班注射用抗凝药品利伐沙班阿司匹林/氯吡格雷利伐沙班怎样从其它抗栓药品转换为利伐沙班治疗期间抗凝方案间转换：其它转换为利伐沙班H. Heidbuchel et al. Europace.

13、Oct;17(10)1467-507.第16页NOACs在用药后12-二十四小时抗凝作用有所减低，所以患者依从性反抗凝治疗至关主要该指导提出8条确保顺从性提议重视患者教育重视患者家眷教育监测医生依从性采取辅助办法*制订严密随访计划考虑患者意见决定是否监测INRNOACs转换VKAs* 短信提醒等一日一次比一日两次依从性更加好指南强调关注患者依从性提出多方面改进依从性8条提议H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第17页真实世界：利伐沙班依从性显著优于华法林2个美国医保数据库回顾性分析HR 0.63 (95% CI 0.590.68)

14、p0.001利伐沙班华法林至患者中止用药时间(天)100908070605040060120180240300360利伐沙班 N=7,259， 华法林 N=7,259 2HR 0.66 (95% CI 0.600.72) p0.0001 利伐沙班华法林至患者中止用药时间(天)患者依从性 (%)100908070600306090120150180利伐沙班 N=3,654， 华法林 N=14,616 1患者依从性(%)1. Lalibert F et al. Curr Med Res Opin. ;30(7):1317-1325.2. Nelson WW et al. Curr Med Res

15、Opin. ;30(12):2461-2469.第18页真实世界：利伐沙班依从性显著优于其它NOACs利伐沙班 vs.达比加群：p0.001阿哌沙班：p=0.076利伐沙班 vs.达比加群： p12h，直接跳过此次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服6h，补服漏服6h，直接跳过此次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次当出血风险低(HAS-BLED 2)或血栓风险高(CHA2DS2-VASc3)，提议采取另一个药，然后继续计划剂量方案出血风险高(HAS-BLED3)或血栓风险低(CHA2DS2-VASc 2),

16、，提议要等到下一个预定剂量。一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用药品过量住院监测或者采取紧急方法H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第20页评定可能出血风险和严重程度亲密监测出血征象(wait-and-see)凝血指标化验如有必要，短期内使用活性炭降低NOACs吸收出血*怀疑药品过量评定是否出血未出血药品过量处理(未出血)H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第21页使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停顿一次剂量考虑合并用药影响支持办法：机械

17、按压手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替换对于达比加群利尿考虑血液透析以下办法作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg 最大剂量200Ukg/天rFVIIa：90 g/kgNOACs短半衰期使得停药时间成为最主要“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆普通无用，除非有其它指征出血并发症处理H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第22页治疗前治疗中特殊人群开启时机剂量选择患者管理随访内容药品转换患者依从性剂量错误处理出血并发症处理急性期管理急性期后管理手术相关处理神经科卒中合并房颤患者应注意三项问题第23页择期手术依据出血风险分类无需

18、停顿抗凝药品手术牙科操作拔出13颗牙齿牙周手术脓肿切开引流植入定位眼科手术青光眼或白内障手术内窥镜检验浅表手术（如：脓肿切开引流；小皮科手术）出血风险低手术内窥镜活检前列腺或膀胱活检室上性心动过速电生理检验或射频导管消融（包含经间隔穿刺左侧消融）非冠脉造影检验起搏器或 ICD 植入术（不存在复杂解剖学异常，如先天性心脏病）出血风险高手术简易左室上性心动过速导管消融（WPW）脊髓或硬膜外麻醉：诊疗性腰椎穿刺胸部手术；腹部手术；大型矫形外科手术肺活检经尿道前列腺切除术肾活检体外冲击波碎石（ESWL）出血风险高且增加栓塞风险手术复杂左侧消融（肺静脉隔离：VT消融）对于每位患者，应评定其本身出血和血栓

19、栓塞风险，并与内科医生讨论后决定治疗方案ICD，植入式心脏除颤器；*手术前上一次服药时间为24h至1hH. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第24页计划手术前利伐沙班停用时间服用利伐沙班且肌酐去除率在15 30 ml/min患者，不论出血风险属于低危或高危，均推荐最少停药24 h以上，出血风险低危及高危停药时间分别为36 h 或 48h出血低危 48 h24hCrCl 30ml/min36hCrCl 15-30 ml/min出血高危H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第

20、25页术后重新开启利伐沙班治疗时机术后68h4872h备注：不过对很多外科手术，术后48 72 h内开始服用足量抗凝药品使出血风险增加超出了心源性栓塞风险。我们也需要考虑，在发生出血并发症和/或需二次手术情况下，NOAC类药品无特异拮抗剂心房颤动患者外科手术后使用低剂量NOAC安全性和有效性（如髋/膝关节置换术后预防VTE剂量）尚无相关资料H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.对于术后需要制动操作，应采取适当预防血栓栓塞方法，如术后止血完全，可于手术结束68 h后给予中等剂量低分子肝素，但NOACs抗凝治疗应在侵入性操作后4872

21、h开始口服NOACs后2h即可抵达最大抗凝效应手术后即刻能够完全止血适适用于微创脊柱/硬膜外麻醉或清洁腰椎穿刺手术（非放血性液体引流） 第26页需急诊介入手术患者处理注意事项如需急诊手术应停用NOACs假如手术不能推迟，能够考虑抗凝逆转假如手术能够推迟，最少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术H. Heidbuchel et al. Europace. Oct;17(10)1467-507.第27页服用抗凝药品中，出现再发卒中急性期治疗患者处理方法急性出血性卒中马上停药VKAs治疗患者提议PCC或新鲜冷冻血浆替换VKAs无显著连续出血指征时，按大出血评价和处理急性缺血性卒中缺血性卒中后NOACs重启时间取决于梗塞面积大小若无法预计前次服药时间，aPTT或PT延长提醒不应溶栓若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评定抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评定抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗依据现有指导标准和同意说明书，重组组织纤溶酶原活性物（rt-PA）溶栓治疗窗