肾性贫血新机制及治疗探讨

1、肾性贫血新机制及治疗探讨长沙市第四医院 刘沧桑第1页主 要 内 容肾性贫血疾病现实状况肾性贫血当前治疗不足肾性贫血发病机制新认识新型治疗药品罗沙司他介绍第2页中国CKD贫血患病率流行病学调研P 0.001不一样分期CKD患者（透析前）贫血患病率11. Li Y, et al. Medicine (Baltimore) .;95(24): e3872.2. 林攀, 等. 复旦学报(医学版) ;36: 562-565*依据K/DOQI贫血诊疗标准透析和透析前CKD患者贫血患病率比较2贫血患病率（%）P0.001CKD贫血流行病学第3页Meta分析显示：CKD（透析前和透析）患者，Hb10 g/dL

2、患者心脑血管事件和全因死亡风险显著上升不一样Hb水平组CKD患者终点事件风险Locatell F, et al. Nephron Clin Pract ;128(3-4):323-32.复合终点全因死亡Hb g/dL1010 to 11 (参考组)11 to 1212HR (95% CI) P值1.84 (1.01, 3.38) 0.04761.00 n.a.0.46 (0.35, 0.62) 0.00010.47 (0.35, 0.65) 0.0001HR (95% CI) P值2.55 (1.30, 5.02) 0.00641.00 n.a.0.39 (0.28, 0.56) 0.0001

3、0.39 (0.26, 0.57) 0.0001HRHRCKD贫血流行病学Hb10g/dLCKD患者，心脑血管事件和全因死亡风险升高第4页平均Hb( g/L) Hb 110g/L达标率总体91.121.3%3级医院92.423.0%2级医院89.619.6%中国维持性HD患者Hb 水平组成比（%）张冬. 全国血液透析病例信息登记系统建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 中国人民解放军军医进修学院, .中国维持性HD患者贫血治疗达标率仅为21.3%CKD贫血流行病学中国维持性HD患者ESA使用率高达82.6%，但贫血治疗达标率低第5页主 要 内 容肾性贫血疾病现实状况肾性贫血当前治疗不足肾性贫

4、血发病机制新认识新型治疗药品罗沙司他介绍CKD贫血流行病学第6页ESAs: 红细胞生成刺激剂 EPO: 促红细胞生成素 Macdougall IC, et al. Adv Chronic Kidney Dis ;16:117130.ESAs19901995阿法达贝泊汀在美国和欧洲上市(); 阿法依伯汀和倍他依泊汀在欧洲上市(1990)静脉铁制剂静脉铁剂用于EPO联合治疗惯用静脉铁制剂：低分子右旋糖酐铁,蔗糖铁和葡萄糖酸铁纳米氧化铁递交FDA申请()右旋糖酐铁撤市(1992)高分子右旋糖酐铁使用降低静脉铁剂欧洲上市()阿法依伯汀美国上市(1989)阿法依伯汀和倍他依泊汀欧洲上市(1990)EPO

5、欧洲专利过期依伯汀获EMEA同意()Casadevall报道Ab+PRCA病例()依伯汀德国和英国上市()甲氧基聚乙二醇依泊汀美国和欧洲上市()爱瑞卓中国获批除了药品剂型改变，肾性贫血领域快要十年未有新作用机制治疗药品上市CKD贫血流行病学CKD抗贫血药品发展史第7页输血铁剂口服铁剂：吸收差、胃肠道副作用静脉铁剂：升高铁调素、感染风险、氧化应激风险、心血管及死亡风险等ESA外源性补充高剂量EPO含有潜在风险合并炎症疗效不佳发生高血压风险发生血栓性事件风险溶血反应发烧反应过敏反应病毒传染死亡率增加亟待新治疗伎俩有效处理CKD贫血问题贫血治疗面临挑战当前CKD贫血现有治疗仍面临挑战第8页主 要 内

6、 容肾性贫血疾病现实状况肾性贫血当前治疗不足肾性贫血发病机制新认识新型治疗药品罗沙司他介绍第9页正常肾脏EPC由肾小管周围间质纤维母细胞和周细胞募集而来，生成EPOCKD发生时：EPCs或含有EPC潜力间质细胞转分化为肌成纤维细胞，其合成胶原并丧失生成EPO能力CKD患者EPC募集受损，造成肾脏EPO生成降低，进而发生贫血CKD贫血发病机制CKD患者EPO生成细胞受损造成EPO缺乏肾小管上皮细胞不生成EPO间质细胞血浆EPO肌成纤维细胞转分化损伤肾小管肌成纤维细胞胶原蛋白CKD正常肾脏肾衰EPO缺乏细胞基础1EPCsEPCs: EPO生成细胞Koury MJ, et al. Nat Rev N

7、ephrol. Jul;11(7):394-410正常EPC细胞转变为肌成纤维细胞，无法产生EPO第10页功能性铁缺乏绝对铁缺乏胃肠道丢失过多血液透析过程中失血肠道铁吸收降低均会造成CKD患者发生绝对性铁缺乏绝对铁缺乏诊疗标准：SF 30 g/LTSAT 20%伴随CKD进展，炎症水平加重，铁调素水平升高，造成：铁在十二指肠吸收被抑制铁在巨噬细胞和肝细胞释放被抑制功效性铁缺乏诊疗标准：SF = 30-100 g/L（正常范围）TSAT 98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无显著消除作用吸 收口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2h。非透析患者中半衰期约为12h

8、。透析患者中半衰期约为10-12h。在推荐剂量每七天3次给药情况下，未见显著药品蓄积消 除给健康受试者服用放射性标识罗沙司他，平均放射性回收率约为96% （50% 来自粪便，46%来自尿液）口 服胶囊剂型，每七天三次，口服给药如漏服药品，勿需补服，继续按原计划服用下次药品。罗沙司他介绍罗沙司他药代动力学11.罗沙司他药品说明书第22页特殊人群使用推荐老年患者65岁以上患者无需调整起始剂量儿童患者不推荐，18岁以下患者中使用罗沙司他安全性和有效性还未确立肝功效损害患者轻度或中度肝功效损害患者无需调整起始剂量。当前还未在严重肝功效损害患者中研究罗沙司他安全性与有效性妊娠期和哺乳期女性禁用罗沙司他；

9、罗沙司他还未在孕妇中开展临床试验；当前尚不知罗沙司他能否经过人乳分泌罗沙司他介绍罗沙司他特殊人群使用推荐11.罗沙司他药品说明书第23页药品作用使用推荐磷结合剂、口服铁与碳酸司维拉姆（2400mg）或醋酸钙(1900mg)合并用药可造成血浆罗沙司他曲线下面积（AUC）分别下降67% 和 46%，最大血药浓度（Cmax）分别下降 66%和52%使用前后最少间隔1小时服用罗沙司他，但不适适用于碳酸镧丙磺舒（UGT和OAT1/OAT3 抑制剂）合并用药可造成罗沙司他AUC和Cmax分别增加2.3倍和1.4倍应慎重开始或结束罗沙司他与丙磺舒等合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量他汀类药品可造成他

10、汀类药品AUC和Cmax增加提议与罗沙司他合并用药时应考虑降低他汀类药品剂量并监测他汀类药品不良反应吉非罗齐（CYP2C8和OATP1B1 抑制剂）合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有造成Hb水平上升过快潜在风险定时监测Hb水平及对应调整剂量可降低该风险罗沙司他介绍罗沙司他与其它药品相互作用11.罗沙司他药品说明书第24页罗沙司他1红细胞生成刺激剂（ESA）2疗效无需常规静脉补铁合并炎症状态患者一样有效依据铁指标情况，血透患者优选静脉铁剂炎症状态患者疗效较差安全性尚不能确定高血压与罗沙司他相关性*可能引发高血压和心血管事件，黑框警告2方便性口服胶囊遮光，30以下密闭保留必须静脉或皮下注射给药

11、生物制剂运输和保留均需冷藏罗沙司他介绍罗沙司他与传统治疗方法差异1,22 epoetin alfa injection Lable 1.罗沙司他药品说明书*血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等原因影响，药品相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高可能。所以在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对 血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳患者，故高血压控制不佳患者应慎用本品。第25页肺水肿4剂量分布百分位数mg/kg/doseMin25%50%75%Max剂量分布百分位数(DOPPS Q4, )U/kg/dose TIW25%50%7

12、5%95%EPO Cmax (mIU/mL)高海拔2失血30.991.201.602044930.163.86197HIF-PHI（罗沙司他）1（Hb目标 11-13 g/dL）生理性适应（美国ESA说明书:Hb 10-11 g/dL）ESA5Cmax data for FG-4592 estimated for a subset of 243 patients who achieved Hb response and were dosed at expected therapeutic doses.Milledge & Cotes (1985) J Appl Physiol 59:360.G

13、oldberg et al. (1993), Clin Biochem 26:183, Maeda et al. (1992) Int J Hematol 55:111.Kato et al. (1994) Ren Fail 16:645.Based on Flaherty et al. (1990) Clin Pharmacol Ther 47:557罗沙司他介绍罗沙司他在生理水平范围内促进EPO产生第26页Locatelli F et al. Am J Nephrol. ;45(3):187-199.罗沙司他介绍罗沙司他综合调控内源性EPO生成，促进铁吸收、转运和利用ESAsHIF-PHI

14、HIFDMT1DcytB铁调素转铁蛋白转铁蛋白受体EPO受体EPO铁转运至骨髓细胞红细胞生成肠道吸收铁、巨噬细胞释放铁膜铁转运蛋白第27页罗沙司他临床研究概况Vecchio L D, Locatelli F. Expert Opinion on Investigational Drugs, , 27(1)./ 检索日期.02.12I 期试验(8项已完成)不一样人群PK/PD 数据靠近：白人、日本、中国无 QT 间期延长II 期试验（7项已完成 ）4项美国/全球，2项中国，1项日本疗效：在透析CKD患者中有效总体安全性和耐受性好2期试验数据显示无高血压和肝功效损害风险2期试验数据显示可降低铁调素

15、水平III 期试验（15项已完成）美国（OLYMPUS, ANDES, ROCKIES, SIERRS, HIMALAYAS）；欧洲（3项）；中国（808, 806）, 日本（5项）12月中国获批，年9月日本获批ASN 年公布三期汇总分析，证实疗效及心血管安全性罗沙司他介绍IV 期试验中国进行中第28页罗沙司他中国及全球ALPINE系列等9项研究已公布超出9000例多中心III期数据罗沙司他介绍第29页中国3期临床806试验方案设计罗沙司他介绍Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 305例透析患者（既往接收ESA治疗最少6周，平均剂量15000IU/周）随机

16、罗沙司他（n=204）阿法依泊汀（n=101）2:1每七天3次，连续26周调整用药剂量使Hb到达10.012.0 g/dl允许使用口服铁剂治疗除需补救治疗外，禁止使用静脉铁剂按照基线阿法依泊汀剂量（8000 IU/周或8000 IU/周）和透析方式（血液透析或腹膜透析）进行分层起始剂量继续接收随机分组前剂量治疗起始剂量100mg(45-60kg)或120mg(60 kg)FGCL-4592-806是一项随机、开放标签、阳性对照III期临床研究，意在评定罗沙司他用于中国长久透析患者贫血治疗有效性及安全性。该研究共纳入了305例终末期肾病患者，全部患者在入组之前均已接收透析治疗最少16周，且既往接

17、收ESA治疗最少6周。305例患者按照2:1百分比随机分配到罗沙司他组（n=204）和阿法依泊汀 组（n=101）。每七天给药3次，治疗连续26周。停顿使用静脉铁剂，除非用作补救治疗。主要终点是第23周至第27周血红蛋白水平相对于基线平均改变。罗沙司他组与阿法依泊汀组相比，假如数值差异双侧95%置信区间下限-1.0 g/dl，则能够证实罗沙司他含有非劣效性。两组患者药品剂量在试验过程中均进行调整，以使血红蛋白水平到达10.012.0 g/dl。安全性经过不良事件和临床试验室数值来评定。一项随机、开放标签、阳性对照III期临床试验第30页罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总ITT人群（全分析集

18、）：包含全部接收随机分组并在治疗期间评定基线和基线后血红蛋白值患者。PPS（符合方案分析集）：包含全部接收随机化分组、接收最少2周治疗、且在前6周未使用抢救办法并评定基线和基线后血红蛋白值，且无重大方案违反患者。主要终点：第23-27周平均Hb较基线改变水平（FAS-ITT人群）非劣效性检验：若罗沙司他组与阿法依泊汀组差值双侧95%可信区间下限 -1.0 g /dl，则认为罗沙司他到达非劣效性标准。安全性：经过不良事件分析和临床试验室价值评定安全性。主要终点、非劣效性、安全性次要终点第23-27周Hb应答率（Hb应答率定义为：第23-27周平均血红蛋白水平不低于基线1g/dl）第23-27周H

19、b10g/dl患者百分比第25-27周总胆固醇（TC）水平较基线改变第27周铁相关生物标志物较基线改变血压改变探索性终点：炎症状态下Hb改变次要终点及探索性终点Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第31页主要入组标准使用方法用量806研究透析CKDVS ESA年纪18-75岁接收血液透析或腹膜透析最少16周使用稳定剂量Epoetin-alfa最少6周筛选期间两次最新Hb值平均值为9.0-12.0 g/dL，且最高与最低差值在1.5 g/dL以内试验期间禁用静脉铁，口服补铁不受限制患者以2：1百分比随机分配至口服罗沙司他或注射Epoetin-alfa每七天3

20、次，共26周每4周滴定剂量至血红蛋白目标10.0-12.0 g/dL罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总研究目标：验证罗沙司他有效性与安全性Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第32页806试验中符合方案集（PPS）人群由全部接收最少2周研究治疗、有基线和基线后血红蛋白值、评定前6周未接收补救治疗，且无主要方案偏离随机受试者组成罗沙司他介绍中国临床3期试验Hb改变水平随访时间（周）较基线升高0.71.1 g/dl组间差异 0.2g/dL(95%CI -0.020.5)罗沙司他到达非劣效性标准较基线改变0.51.0g/dl平均血红蛋白水平（g/dl）随访时

21、间（周）Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第27周 罗沙司他组平均Hb改变水平为0.7g/dL (1.1) vs Epoetin 平均改变水平为0.5 g/dL (1.0)ITT人群：罗沙司他组平均血红蛋白水平数值上高于阿法依泊汀治疗组在意向性治疗人群(ITT)和符合方案人群(PPS)中，罗沙司他均非劣效于阿法依泊汀第33页罗沙司他介绍中国临床3期试验Hb反应患者百分比Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第23-27周，两组Hb较基线升高1.0 g/dL 患者百分比第23-27周，平均Hb10g/dL患者百分比第34

22、页罗沙司他介绍中国临床3期试验52周扩展期及ESA低反应人群罗沙司他胶囊说明书52周扩展期治疗罗沙司他组纠正Hb总有效率ESA低反应人群中,罗沙司他组Hb达标情况完成 52 周扩展期治疗罗沙司他患者中，约 96%患者在治疗结束时维持 Hb10g/dL；在随机前接收稳定剂量 ESA 治疗但基线 Hb10g/dL ESA 低反应患者中，在罗沙司他治疗 26 周后： 94.4%患者 Hb10g/dL；83.3%患者 Hb11g/dL第35页 ASN late breaking poster TH-PO1152Clinical trial number：NCT02652819；NCT02652806在

23、中国DD人群试验结果提醒：罗沙司他提升了患者转铁蛋白水平和总铁结协力。降低了血清铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度。但血清铁总体水平试验期间维持稳定。治疗期间，32.8%罗沙司他组患者服用口服铁，43.0%阿法依泊汀组患者服用口服铁罗沙司他介绍中国临床3期试验铁参数改变Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 罗沙司他阿法依泊汀铁蛋白 (g/L) TSAT (%) TIBC (mol/L)转铁蛋白 (g/L)27周时较基线LS平均改变值（符合方案集)血清铁（mol/L) 组别罗沙司他阿法依泊汀罗沙司他阿法依泊汀罗沙司他阿法依泊汀罗沙司他阿法依泊汀罗沙司他阿法依泊汀基线/

24、1.891.9147.448.333.830.0498.5420.127周91.8657.446.628.023.03732930.051.43524治疗差异第36页中国临床3期试验铁调素改变罗沙司他显著降低患者体内铁调素水平Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第37页罗沙司他治疗患者中，非炎症组与炎症组Hb水平相同炎症组无需增加罗沙司他剂量，即能够到达Hb维持EPO治疗患者中，炎症组患者Hb水平低于非炎症组患者炎症组患者EPO使用剂量显著增加，但Hb水平仍低于非炎症组患者罗沙司他介绍中国临床3

25、期试验罗沙司他提升Hb水平不受炎症状态影响Chen N, et al. N Engl J Med. Jul 24. 第38页ASN公布罗沙司他全球III期心血管安全性汇总分析结果 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis主要心血管不良事件（本研究定义)Major Adverse Cardiac Events (MACE)MACE复合终点MACE+

26、复合终点全因死亡卒中心肌梗死全因死亡卒中心肌梗死因心衰造成住院因不稳定心绞痛造成住院第39页非透析患者：罗沙司他组MACE、MACE+或全因死亡风险与抚慰剂组相当 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis*“相当”：HR95%CI上限低于非劣效性界值1.3 *ITT分析，意向治疗分析，包含治疗期间和治疗结束后长久随访，直至研究结束NDD患者中，罗

27、沙司他组MACE、MACE+或全因死亡风险与抚慰剂组相当*MACE全因死亡HR (95% CI)1.08 (0.94, 1.24)1.04 (0.91, 1.18)1.06 (0.91, 1.23)1.320.5 罗沙司他更加好1中立抚慰剂更加好Cox模型中发生终点事件时间，ITT分析*NDD患者（OLYMPUS, ANDES, ALPS），N=4270抚慰剂188418021686 159615081237851428142罗沙司他238622792177 20911994160311585982461.00.6243036可能性03691218时间（月）无MACE*患者百

28、分比MACE HR (95% CI): 1.08 (0.94, 1.24)抚慰剂罗沙司他MACE+第40页初始透析患者：罗沙司他组主要不良心血管事件风险显著低于ESA组 阿法依伯汀 699 605 511 40131624617111150240罗沙司他 673 594 495 3893042231378743160无MACE+患者百分比10.90.74248 54时间（月）罗沙司他阿法依伯汀369 12 18 24 30 36*MACE & MACE+风险更低：HR95%CI上限低于1.0接收治疗分析初始透析患者MACE+罗沙司他(n=760)阿法依伯汀 (n=766)# 发生MACE+事件

29、患者88121# 发生MACE+患者/100 PEY8.010.2MACEMACE+全因死亡HR (95% CI)0.70(0.51, 0.96)P=0.0290.66(0.50, 0.89)P=0.0050.2510.5罗沙司他更加好1.32阿法依伯汀更加好0.76(0.52, 1.11)Cox模型中发生终点事件时间ID患者（ROCKIES, HIMALAYAS, SIERRAS），N=1526 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidne

30、y Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis第41页总体透析患者：罗沙司他组心血管安全性良好*“风险未增加”： HR95%CI上限低于非劣效性界值1.3 接收治疗分析总体透析患者中，与EPO组治疗相比，罗沙司他组治疗MACE、全因死亡风险未增加*罗沙司他组治疗MACE+风险显著低于EPO组治疗MACE+各组分发生率，N (%)时间罗沙司他EPOn19401940 死亡（全因死亡）207 (10.7%)232 (12.0%)心肌梗死103 (5.3%)109 (5.6%)卒中45 (2.3%)50 (2.6%)不稳定型心绞痛18 (0.9%)22 (1.1%)充血性心衰120 (6.2%)166 (8.6%)MACEMAC