乙型肝炎的抗病毒治疗课件-2

1、乙型肝炎的抗病毒治疗乙型肝炎的抗病毒治疗 全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万 中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站 全国HFattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)20

2、23%615%1220%慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝 死亡Fattovich G et al. Hepatology HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素 加用拉米夫定或替比夫定发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。 持久抑制及消除HBV ；治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；Hepatology 1995; Liaw YF et al.AntiHBeAntiHBe减少肝硬化、HCC发生率 慢性乙

3、型肝炎患者约2000万3000万早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效； 拉米夫定 (lamivudine,LVD)预防抗病毒药物耐药的方法HBV DNA水平与肝癌的相关性 加用拉米夫定或替比夫定HBV DNA水平与肝癌的相关性慢性乙型肝炎的难治性疾病 清除完全消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。 慢性乙型肝炎的难治性疾病慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。 慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症

4、、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。 慢性乙肝的治疗目标 国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站 HBV DNA与宿主细胞DNA整合。抗病毒耐药株的传播 ? 加用阿德福韦或替诺福韦病毒抑制对肝病进展的影响 替诺福韦 ( tenofovir,TDF), 、欧盟已批淮核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎口服抗病毒治疗的“新时代”适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；有免疫调节和抗病毒作用; 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；慢性

5、乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。和HBV 109 拷贝/毫升卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站率，实现优化的个体化治疗。HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素如何达到慢乙肝治疗目标持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率持久抑制HBV复制病毒抑制对肝病进展的影响国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物如何达到慢乙肝治疗目标通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点HBV DNA下降及转阴ALT,AST复常 HBeAg 转阴 AntiHBe 出现 HBsAg 转阴或血清转换H

6、BeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点HBV 国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF), 、欧盟已批淮 国内

7、、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物 干扰素干扰素 1991抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙二醇干扰素 2005替比夫定 2006拉米夫定 1998阿德福韦 2002恩替卡韦 2005ALT血清学HBV DNA (PCR)HBV DNA (杂交法)实验室检测方法的发展HBV DNA (实时 PCR)替诺福韦 口服抗病毒治疗的“新时代”治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化干扰素 抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代

8、偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化； 干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸IFN-治疗患者(n=233)配对未处理的对照组(n=233)肝硬化18%p = 0.041*34%肝癌3%p = 0.011*13%生存率98%p = 0.003*53%Lin et al. EASL 2

9、005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到年)IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后 11年随访结果IFN-治疗患者(n=233)配对未处理的肝硬化18%核苷(酸)类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。核苷(酸)类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早理想应答 103 拷贝/ml HBeAg阳性患者ALT2ULN和HBV 103 拷贝/ml继续单药治疗并进行疗效及耐药监测HBeAg阴性患者HBV DN

10、A107拷贝/毫升12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答* 应答不理想的患者应首先评估依从性问题 中华传染病杂志 ；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志， ，26(5):257-259.理想应答 HBeAg阳性患者国內对替比夫定和拉米夫定优化治 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理乙型肝炎的抗病毒治疗课件_2 抗病毒耐药的危害及后果使抗病毒治疗失效；导致肝脏疾病进展；病毒学突破(viral breakthrough)、生化学突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清学逆转及组织学恶化发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败

11、降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低耐药率升高产生多药耐药抗病毒耐药株的传播 ?Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163 抗病毒耐药的危害及后果使抗病毒治疗失效； 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。预防抗病毒药物耐药的方法抗病毒药的合理应用；使用强效，低耐药的抗病毒药物；定期监测病毒应答；早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如疗效不佳应及时换药 ；提高患者依从性,避免不规则用药 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Rich

12、man DD. Antivir Res 1996; 29:3133 预防抗病毒药物耐药的方法抗病毒药的合理应用； 发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy)早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；加用优于换用，可降低耐药率。发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy)现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案药物耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)阿德福韦耐药 加用拉米夫定或替比夫定 换用/加用恩替卡韦 (如果事先没有拉米夫定耐药可换用)替比夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药 加用阿德福韦或替诺福韦Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案药物耐药挽救治疗方总结 HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是