正常心肌的能量代谢说课讲解课件

1、 心肌能量代谢药物在缺血性心脏病中的应用 王 营 心肌能量代谢药物王 营 心肌能量代谢与治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用 内 容内 容心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首，成人心脏收缩每日约平均10万次，泵出血液约8千升，心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得 ATP，以维持正常功能心脏能量的储备极少：不足1分钟，人 体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完 心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官6公斤心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首，成人心脏收缩心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄

2、糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的机械能的？心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌三羧酸循环（Krebs cycle）三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通路由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OKrebs 1953年获得诺贝尔医学奖三羧酸循环（Krebs cycle）三大营养素（糖、脂肪、蛋心肌能量代谢过程底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄

3、糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATPATP的转运和利用心肌能量代谢过程底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒心脏ATP来源60703040正常心肌的能量代谢-底物的利用心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 ：心脏ATP来源60703040正常心肌的能量代谢正常心肌的能量代谢-底物的利用ATPH2O正常心肌的能量代谢-底物的利用ATPH2O正常心肌的能量代谢说课讲解课件心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌

4、细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和可能促进能量代谢的药物极化液、1-6二磷酸果糖左卡尼丁辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸磷酸肌酸曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪可能促进能量代谢的药物极化液、1-6二磷酸果糖 心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺

5、血性心脏病中的应用 内 容内 容等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP 每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同FFA), 刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案 -优化心肌能量代谢心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消耗等量氧缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖

6、代谢均受抑制FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化万爽力抑制FFA的氧化长链FFA必须经过氧化才能生成乙酰CoA，例如16碳的FFA需7次氧化才能最终生成8个乙酰CoA、7个NADH和FADH万爽力抑制FFA的氧化长链FFA必须经过氧化才能生成乙酰氧化的生化历程 乙酰CoAFAD FADH2 NAD +NADHRCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）脂酰CoA 脱氢酶脂酰CoA -烯脂酰CoA 水化酶 -羟脂酰CoA 脱氢酶 -酮酯酰CoA 硫解酶RCHOHCH2COScoARCOCH2CO-SCoA RCH=C

7、H-CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoAH2O CoASHTCA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoAATPH20呼吸链H20呼吸链 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 3-酮脂酰辅酶A 三羧酸循环万爽力氧化、水合、再氧化、硫解每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止 2次脱氢反应中各产生1分子的 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）线粒体膜氧化的生化历程 乙酰CoAFAD FADH2 NAD +N 乙酰CoA脂酰CoA -酮酯酰CoA 硫解酶RCOCH2CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoACoASHTCA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰Co

8、AATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 3-酮脂酰辅酶A 三羧酸循环万爽力作用机制葡萄糖丙酮酸丙酮酸脱氢酶氧化脱羧脂肪酸代谢形成NADH万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化胞质线粒体NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 乙酰CoA脂酰CoA -酮酯酰CoA 硫解酶RCOCH2通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%Banani El , et al. Card

9、iovasc Res. 2000;47:637-639.曲美他嗪（万爽力）作用机理通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂 心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用 内 容内 容万爽力临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Szwed et al (TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998 Belardi

10、nelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病Rosan

11、o et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005万爽力临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et万爽力治疗稳定性心绞痛万爽力治疗稳定性心绞痛心肌缺血治疗 降低氧耗 增加氧供 冠状动脉扩张(硝、钙) 阻滞剂 溶栓治疗 PCI/CABG通过药物或介入方法，改变血流动力学 氧耗， 供氧心肌缺血治疗 降低氧耗 增加氧供通过药物或血液动力学药物治疗心绞痛的局限性 血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量狭窄的冠状动脉

12、进一步扩张的余地有限心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持足够的作功才能保证生命血液动力学药物治疗心绞痛的局限性 血液动力学药物治疗心绞 一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析 评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单 用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614万爽力治疗稳定性心绞痛 Ciapponi A, et al. The Cochra 万爽力减少心绞痛

13、发作 The Cochrane Collaboration, 2006万爽力更佳 万爽力减少心绞痛发作 The Cochrane Co万爽力减少硝酸甘油用量The Cochrane Collaboration, 2006万爽力更佳万爽力减少硝酸甘油用量The Cochrane Collab万爽力延长至ST段压低1mm的时间The Cochrane Collaboration, 2006万爽力更佳万爽力延长至ST段压低1mm的时间The Cochrane 与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效 万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止 Ciappo

14、ni A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614荟萃分析结论Ciapponi A, et al. The Cochran万爽力降低稳定性心绞痛患者死亡率？万爽力？METRO 研究S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.METRO 研究S Iyengar et al. Am J 曲美他嗪显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险S Iyengar et al. Am J Cardiovas

15、c Drugs. 2009;9:293-7.抗心绞痛治疗预测心肌梗死后6个月死亡风险的OR值P值曲美他嗪（n=48）尼可地尔（n=77）硝酸酯（n=198）钙拮抗剂（n=25）风险降低风险增加曲美他嗪S Iyengar et al. Am J Card万爽力在指南中的地位万爽力在指南中的地位代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为60mg/d，分3次口服（b，B）中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南万爽力是惟一明确指出的代谢类药物慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007, 中华心血管病杂志，200

16、7，35：195代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢， 是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会 (AHA）和美国医师学会-美国内科学会（ACP-ASIM）稳定型心 绞痛治疗指南中惟一明确指出的代谢类药物是欧洲心脏病学会（ESC）稳定型心绞痛治疗指南 惟一明确指出的代谢类药物 Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pectoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patien

17、ts With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.曲美他嗪（万爽力） 是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会 (AHA）和美国Authors:Douglas P. Zipes MD, MACC Peter Libby MDRobert O. Bonow MDEugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (h

18、on), FRCPBRAUNWALDS HEART DISEASE “曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”最新第8版Authors:BRAUNWALDS HEART DIS万爽力治疗缺血性心肌病万爽力治疗缺血性心肌病万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析研究数量: 9患者数量: 453随机安慰剂对照: 9患者年龄:平均60 岁( 5378 岁)已确诊的缺血性心肌病万爽力: 960 mg随访期: 平均 460 天( 15730天)Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2New Study万

19、爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析研究数量: 9Ciapponi万爽力对左室射血分数的作用 (加权平均)安慰剂使用前安慰剂使用后治疗前万爽力治疗后Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2LVEF （%）New Study万爽力对左室射血分数的作用 (加权平均)安慰剂使用前Ciap万爽力对心功能分级的作用级NYHA级 NYHA 级NYHA级NYHA安慰剂使用前5%42%46%7%安慰剂使用后5%14%68%14%万爽力治疗前4%43%47%6%万爽力治疗后19%60%21%0%Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:

20、2New Study万爽力对心功能分级的作用级NYHA级 NYHA 级NY万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率？万爽力？万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究 Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589. 研究目的：观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 研究设计：随机开放对照试验，入组61例严重的缺血性 心肌病患者(左室射血分数为30%)，随机分为常规治疗+ 万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)，用药和随访4年 评估方法：患者在基线及每6个月时评估，项目包括超 声心动图、6分钟行走试验及C反

21、应蛋白New Study万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究 Napo研究结果-全因死亡和心衰住院 经过4年时间的治疗，与对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达56%(P 0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P 0.002) Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.累计生存率未住院患者比例联合万爽力组对照组联合万爽力组对照组研究结果-全因死亡和心衰住院 经过4年时间的治疗，与对照组相万爽力长期治疗能显著降低缺血性心肌病患者的全因死亡率及心衰住院率，明显改善左室射血分数、纽约心功能分级及运动耐量，并减少心衰患者的左室重构研究结论万爽力长期治疗能显著降低缺血性心肌病患者的全因死亡率及心衰住联合代谢治疗全面治疗心功能不全201