抑郁症治疗的新趋势

1、抑郁症治疗的新趋势基于评估的治疗 概述为何需要基于评估的治疗(MBC)如何实施MBCMBC在临床实践中的应用精神专科临床实践中的应用综合医院其他科室的应用MBC理念下药物选择的考量因素抑郁症治疗的现况及需求现有抗抑郁药物不能完全解决问题，新药的研发遭遇瓶颈，缺乏突破性改变临床实践操作与指南/循证医学推荐之间存在较大差距首诊于综合医院的患者多，但诊断率/治疗率低，综合医院其他科室的医生需要更简单易行的方法识别及管理患者的情绪问题过去30年，抗抑郁剂总体的有效率未增加而安慰剂效应持续递增一项meta分析，纳入182项随机双盲安慰剂对照的抗抑郁剂治疗成人抑郁症的研究（1980年1月到2007年5月1

2、日发表），N=36385，检验抗抑郁剂临床研究结果是否会受安慰剂影响G.I Papakostas,M.Fava, Eur Neuropsychopharmacol. 2009 Jan;19(1):34-40抗抑郁药物的研发遭遇瓶颈缺乏突破性进展精神疾病发病机制的复杂性为新药开发留下了种种难题！过去几年，生物技术企业正在放弃治疗精神疾病药物的开发。其中包括一些原本专注于抗抑郁药物和抗精神病药物研发的企业，纷纷宣布终止他们的精神药物开发项目2010年版APA指南推荐抗抑郁剂种类2000年APA指南推荐抗抑郁剂SSRI类SNRI类安非他酮米氮平三环类抗抑郁剂单胺氧化酶抑制剂SSRI类SNRI类安非他

3、酮米氮平三环类抗抑郁剂单胺氧化酶抑制剂Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Third Edition. 2010Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Second Edition. 20002000年版APA指南推荐抗抑郁剂种类我们还可以做什么抑郁症的实际治疗过程与指南/循证医学推荐之间存在较大差距治疗往往达不到预期效果(临床治愈和功能的恢复)

4、治疗的一致性差David W. Morris &Madhukar H. Trivedi ,Curr Psychiatry Rep(2011)13:446458Madhukar H Trivedi, et，al，Neuropsychopharmacology(2007)32, 24792489患者往往得不到充分的抗抑郁药治疗，如药物的剂量，坚持治疗时间和随访均远远低于理想水平对症状、不良反应、自杀风险、依从性等常规评估并未广泛实施需要有效的措施帮助在实际诊疗过程中实现更规范的治疗研究显示，仅21.7%患者足量足程治疗Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289(23):30

5、95-105. 12个月内获治百分比(%)患者依从性一项纳入9090例18岁及以上受试者的调查NCS-R(美国国家共病复测调查)研究显示，仅约50%患者能完成6个月的抗抑郁剂治疗Sansone RA, et al. Innov Clin Neurosci. 2012;9(5-6):41-6.不依从率(%)各国研究的抑郁障碍患者不依从率Bambauer/2007Yeh/2008Sawada/2009N=2405N=181N=367流行病学调查结果显示精神疾病的专科就诊率仅3.4%发表年份及杂志研究人群样本量情感障碍调整1月患病率焦虑障碍调整1月患病率专科就诊率2009Lancet中国4省(成人)

6、630046.1%(5766)5.6%(5063)3.4%Michael R Phillips,et,al the lancet Vol 373 June 13, 2009大量患者因躯体疾病或躯体症状就诊于综合医院各科室中国综合医院门诊患者焦虑抑郁障碍患病率高，识别率低何燕玲, 等. 中国心理卫生杂志. 2012; 26(3): 165-70. 黄雨兰, 等. 临床精神医学杂志. 2011; 21(4): 260-2. 史丽丽, 等. 协和医学杂志. 2011; 2(2): 151-4.张素辉, 等. 中国心理卫生杂志. 2010; 24(7): 505-6,545.史丽丽等，中国心理卫生杂志

7、 2009；23(9):616-620发表年份作者 医院诊断工具/诊断标准抑郁障碍患病率焦虑障碍患病率识别率样本量发表杂志 2012何燕玲北京、上海、广州、成都和长沙，15家三甲综合医院MINIDSM-IV-时点患病率，8.57%（抑郁障碍共病率49.4%）16.5%8,487中国心理卫生杂志终身患病率，9.34%2011黄雨兰成都，3家三甲综合医院MINIDSM-IV时点患病率，19.33%时点患病率，14.10%29.63%1,780 临床精神医学杂志终身患病率，24.61%终身患病率，15.17%2011史丽丽北京，1家三甲综合医院MINI14.7%8.2%18.90%621协和医学杂志

8、2010张素辉北京，3家三甲综合医院MINIDSM-IV13.56%-19.4%1828中国心理卫生杂志2009史丽丽北京3家三甲综合医院神内科 MINI20.2%9.1%34.9%529中国心理卫生杂志提高综合医院抑郁焦虑管理的必要性及影响因素抑郁/焦虑障碍的诊断缺乏实验室金标准，依靠精神检查及诊断标准，其他科室医生很少有机会，也缺乏时间和精力去接受系统的相关培训缺乏客观的评估标准指导治疗患者常忽略或掩饰情绪的症状，以各种躯体症状就诊医生临床工作繁重，应尽量避免增加不必要的工作负担改善医患关系，创造和谐医疗环境改善本科疾病的预后减少误诊漏诊率节约医疗资源，提高服务质量必要性影响因素需要提供简

9、单、有效，符合量化思维的抑郁焦虑障碍管理措施对患者进行全面和系统的评估，利用评估结果指导治疗抑郁症管理趋势基于评估的治疗(Measurement Based Care ，MBC)MBC“Systematically using measurement tools to monitor progress and guide treatment choice is known as Measurement-based care”MH.Trivedi, J Clin Psychiatry 2009; 70(suppl 6)指南/循证临床实践MBCMBC已广泛用于慢性疾病管理血压血糖抑郁/焦虑抑郁症管

10、理中MBC的评估要素Morris DW, et al. Curr Psychiatry Rep. 2011;13(6):446-58. 简单易用且经过验证的评估工具可用于监测这些方面抑郁症状严重程度 药物的耐受性抗抑郁剂剂量治疗的安全性治疗的依从性推荐的评估工具评估抑郁症状患者自评量表：PHQ-9 他评量表（更多应用于科研）：HAMD,MARDS 评估耐受性The Frequency, Intensity, and Burden of Side effects(FIBSER)评估依从性Patients Adherence Questionnaire(PAQ)The Brief Medicati

11、on Questionnaire(BMQ)评估安全性(自杀风险）Concise Health Risk Tracking (CHRT) ScaleMH Trivedi J clin Psychiatry 2009；70（supply6）DW.Morris,MH Tribedi, Curr Psychiary Rep92011)13:446-458纳入MBC理念是2010年APA指南的重要更新a. 建立和维持治疗联盟b. 全面的精神病学评估c. 评估患者的安全性d. 确定合适的治疗环境e. 评估功能损害和生活质量f. 和其他医生协调患者的治疗方案g. 监测患者的精神状况h. 将评估纳入疾病管理i

12、. 提高治疗依从性j. 提供患者及家属教育Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Third Edition. 2010Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Second Edition. 20002010年APA指南指出：精神科医生应将以下措施贯穿于抑郁症治疗的全部时期10项原则中有6项与评估相关2010年版新增条目：将评估纳入精神疾病管理加强精

13、神疾病的评估是DSM-5工作目标之一Kupfer DJ, et al. JAMA. 2013;309(16):1691-2. David J. KupferDSM-5工作组主席 DSM-5的使用对象不仅仅是精神科医生，很大比例的是非精神科医生DSM-5认识到很多非精神科医生经常面对各种精神障碍，而他们需要量化评估工具让他们能像测血压、量血脂一样评估阈值，所以DSM-5提供了相应的模式DSM-5提供的在线评估系统/practice/dsm/dsm5/online-assessment-measures#DisorderMBC旨在运用恰当的评估工具、在合适的时间做量化评估，从而协助临床治疗和管理精

14、神科医生可在此原则基础上根据病人群特点制定相应的评估策略，从而更加客观地判断患者情况，做出临床决策，并建立最优化的患者管理模式，改善治疗结局MBC原则下的疾病管理模式更接近大医学思维小结概述为何需要基于评估的治疗(MBC)如何实施MBCMBC在临床实践中的应用精神专科临床实践中的应用综合医院其他科室的应用MBC的实施流程筛查选择初始治疗监测进展调整治疗长期监测维持治疗利用工具快速识别出需要治疗的人群（如PHQ-9)医生面谈确诊在全面评估的基础上选择药物既往用药史预期有效性耐受性合并用药情况合并躯体疾病或其他精神疾病安全性确定与临床决策相关的评估点（如第2、4、6、9、12周）评估症状、耐受性药

15、物剂量、安全性、依从性根据评估结果及时调整治疗达到满意疗效的患者，进行长期随访，以预防复燃复发1. Morris DW, et al. FOCUS. 2012;10(4):428-33 2.APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Third Edition. 2010抑郁症MBC急性期评估流程临床关键决策点（评估点）重要临床评估治疗计划首诊诊断充分评估（既往用药，合并用药，躯体状况，症状等）充分评估的基础上制定治疗计划2-4周评估症状的改善（起效：减分率大于20%

16、)不良反应根据评估结果调整治疗或 维持治疗6-8周评估症状的改善（有效：PHQ-9较基线减分5分)不良反应根据评估结果调整治疗或 维持治疗9-12周评估症状的改善（临床治愈：PHQ-95分)不良反应根据评估结果调整治疗或维持治疗1.MH，trivedi，J Clin Psychiatry 2009；70 suppl6 ：26-312. Mayo Clin Proc. 2007;82(11):1395-1402MBC如何管理药物不良反应?每次访视时评估治疗的不良反应增加/减少药物剂量?加用其他药物来处理药物不良反应?帮助识别最令其痛苦的不良反应监测药物改变或剂量增减时患者的反应1.MH，triv

17、edi，J Clin Psychiatry 2009；70 suppl6 ：26-31MBC如何帮助提高依从性?能够评估患者的依从性，当出现问题时可以及时解决有助于确保适当的药物治疗能够对依从性进行动态监测1.MH，trivedi，J Clin Psychiatry 2009；70 suppl6 ：26-31MBC的可行性及有效性已被多项大型研究验证显示MBC在抗抑郁剂治疗过程中易于实施在STAR*D研究中， 精神专科医生和其他科室医生（Primary care）在执行所提供的指南时并不困难David W. Morris &Madhukar H. Trivedi ,Curr Psychiatr

18、y Rep(2011)13:446458TMAPSTAR*DREVAMPCO-MEDCOMETTMAP: Texas Medication Algorithm Project，STAR*D:The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve DepressionREVAMP：research evaluating the value of augmenting medication with psychotherapyCO-MED： Combining Medications to Enhance Depression OutcomesCOMET：

19、Clinical Outcomes in Measurement-based Treatment随访频率：在每个阶段的0、2、4、6、9和12周或者直到获得临床治愈/充分疗效进行随访急性期治疗时间：若达临床治愈，急性期治疗至少6周或12周；患者，持续2周临床治愈后才进行巩固期治疗STAR*D研究中MBC实施流程Trivedi MH, et al. Neuropsychopharmacology. 2007;32(12):2479-89. Rush AJ, et al, Control Clin Trials. 2004;25(1):119-42.Gaynes BN, et al. Psychi

20、atr Serv. 2009;60(11):1439-45.一项关于门诊非精神病性抑郁患者的多中心、前瞻性、随机临床试验，分4个治疗阶段(1)确定关键决策点，以指导药物治疗(2)每次治疗访视时使用简单的工具评估(3)对医师和CRCs进行评估工具和关键决策点的培训监测反馈给临床团队(包括医师和CRC)的方案，以确保足量足疗程药物治疗，同时在随访点(如2、4、6、9和12周)根据症状和不良反应的严重程度和耐受能力做出适当的关键决策临床随访数据收集症状、不良反应、使用药物、药物依从性CRC：临床研究协调员STAR*D：MBC有助于提高临床治愈率Gaynes BN, et al. Psychiatr

21、Serv. 2009;60(11):1439-45.治疗的4个阶段，累积临床治愈率为67%各个阶段达到临床治愈的患者比临床有效的患者预后更好非精神专科（Primary Care）与精神专科的患者结局无明显差异累积临床治愈率(%)治疗阶段STAR*D研究各治疗阶段累积临床治愈率STAR*D中Level 1临床治愈率 : 非精神专科 vs 精神专科Trivedi MH, et al. J Gen Intern Med 23(5):55160Patients, %P=0.33P=0.40COMET中抑郁症状的监测和反馈总例数(N=915)对照组(N=413)Care as usualMBC 组(N=

22、503)干预方式每月通过PHQ-9电话访谈，评估患者抑郁症状向医生反馈评估结果COMET 旨在评估简单的评估干预是否会影响MDD患者6个月时的预后Yeung et al, DEPRESSION AND ANXIETY. 2012; 29:865873COMET:MBC可以改善临床预后临床治愈率（PHQ-95）临床治愈率OR95%CI 有效率（PHQ-9较基线减分率50%）有效率OR95%CI干预组（N=503）46.7%2.021.36-3.0267.0%1.591.07-2.37对照组（N=412）42.8%59.7%Yeung et al, DEPRESSION AND ANXIETY 2

23、9:865873(2012)T.E. Chang et al. / General Hospital Psychiatry 34(2012)105112研究结论：在初级医疗机构，定期的症状监测和结果反馈有利于改善抑郁症预后97.4%的干预组医生表示，PHQ-9的评估结果对他们非常或比较有用概述为何需要基于评估的治疗(MBC)如何实施MBCMBC在临床实践中的应用精神专科中的应用综合医院其他科室的应用MBC模式下药物选择的考量MBC在精神专科的应用抑郁患者管理更精准地发现和确定问题量化指标，动态地反应病情变化促进患者和家属参与疾病管理，建立医患联盟，增加治疗依从性其他科室合作量化及提供阈值的更符

24、合其他科的思维模式帮助其他科室快速识别焦虑抑郁患者，指导使用会诊资源1.Kurian BT, et al. Curr Psychiatry Rep. 2012;14(4):370-5.2. Morris DW, et al. FOCUS. 2012;10(4):428-33 MBC为医生提供更全面的量化参考指标，协助而不是替代医生进行病情和治疗的判断MBC在综合医院其他科室的应用利用简单可信的工具快速识别焦虑抑郁患者降低误诊率提高医疗服务质量指导使用会诊资源协助开展后续治疗帮助与患者沟通，节省就诊时间1.Kurian BT, et al. Curr Psychiatry Rep. 2012;1

25、4(4):370-5.2. Morris DW, et al. FOCUS. 2012;10(4):428-33 MBC协助而不是替代医生进行病情和治疗的判断药物治疗是抑郁症急性期重要治疗手段治疗措施疾病严重药物治疗心理治疗药物联合心理治疗ECT轻中度选择选择对存在心理社会或人际关系问题、心理冲突、或伴发人格障碍的患者可能有效对特定患者可选择重度不伴精神病性症状选择不选择选择选择重度伴精神病性症状选择，抗抑郁和抗精神病药联合治疗不选择选择，抗抑郁和抗精神病药联合治疗选择Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Dep

26、ressive Disorder . Third Edition. 2010APA指南强调选择抗抑郁剂时需综合考虑Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . Third Edition. 2010患者的偏好既往治疗反应相对的有效性及效果 安全性、耐受性及预期副作用共患精神疾病及躯体疾病潜在的药物相互作用半衰期费用THE LANCETCipriani A, et al. Lancet. 2009; 373(9665): 746-58.研究结论：综合考虑疗效、可接受性的最佳平衡及

27、经济成本，舍曲林可能是成人中、重度抑郁症初始治疗的最佳选择作者建议将舍曲林作为临床试验的 金标准，以增加研究结果的实用性舍曲林可作为成人中、重度抑郁初始治疗的佳选研究方法研究设计：117项随机、对照临床研究的多治疗荟萃分析入组人群：25928例急性期成人抑郁症患者研究药物：安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛治疗周期：平均8.1周评估指标：多治疗比较分析不同抗抑郁剂的有效性和可接受性舍曲林剂量范围：50-200mg/d，低剂量：125mg/d12种新一代抗抑郁剂的有效性和可接受性比较研究：多治疗meta分析研究结果

28、：米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的累积有效性优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和安非他酮较其它新一代抗抑郁剂的累积可接受性更好Cochrane荟萃分析2010年发表于Cochrane协作网系统评价数据库Cochrane协作网是世界上最大的致力于制作、维护和促进医疗保健干预效果系统评价可接受性的国际组织。由于有严格周密的质量保障制度和体系，Cochrane 系统评价被公认为最高级别的证据之一纳入自1966-2008年的59个随机临床研究，荟萃分析比较左洛复与其他抗抑郁剂治疗急性期抑郁症患者的有效性、可接受性和耐受性约10000例抑郁症患者参与

29、Cipriani A,et al .Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;4:CD006117Allen C, et al. J Evid Based Med. 2011 Feb;4(1):2-7.孙晓莹, 等.中国循证儿科杂志; 2013. 8(3) :237-40. Cochrane荟萃分析显示， 舍曲林是首选抗抑郁剂的强有力候选者Cipriani A,et al .Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;4:CD006117舍曲林治疗急性期抑郁症患者在疗效和可接受性上有优于其他一些抗抑郁剂的趋势疗效优于氟西

30、汀可接受性/耐受性优于阿米替林、丙咪嗪、帕罗西汀和米氮平当为抑郁症患者确定首选抗抑郁剂治疗时，舍曲林是强有力的候选者抗抑郁剂对CYP450异构酶的抑制作用0=可忽略不计；+轻度影响；+中度影响；+ 重度影响Schellander R, et al. Pharmacology 2010; 86(4): 203-215.左洛复对P450酶的影响小药物CYP 2D6CYP 2C9CYP 2C19CYP 1A2CYP 3A4舍曲林0000氟西汀氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰0000艾司西酞普兰0000文拉法辛0000度洛西汀0000CYP450酶是药物代谢重要的环节，对P450酶的抑制作用将影响药物相互作用

31、Glassman AH, et al. JAMA. 2002; 288(6): 701-9. ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；PR：p-r间期；QRS：QRS 波；QTc：QT间期； VPC：室性早搏复合波；CGI-I：临床总体印象改善量表; *STDHART: Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. 舍曲林治疗急性心梗或不稳定心绞痛伴发抑郁左洛复具有高等级的心血管安全性循证证据(SADHART*研究)研究方法随机、双盲、多中心研究，持续24周纳入369例伴有

32、急性心梗或不稳定心绞痛的抑郁症患者大多数患者有2个以上心血管危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟)所有患者都接受了心血管药物治疗，两个治疗组平均合并用药11种，其中包括5种心血管药物(左洛复组合用阿司匹林91、他汀类85、受体阻断剂78、硝酸盐类66、ACEI 53%)舍曲林平均剂量：68.8 40.1mg/d研究结果主要终点：左室射血分数的变化左洛复组与安慰剂组没有统计学差异左洛复对其他心脏功能指标的影响(心率、血压、PR间期、QRS时间，QTc、VPC等) 与安慰剂没有统计学差异左洛复组的严重心血管事件的发生次数少于安慰剂组左洛复组CGI-I有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义有研

33、究显示，左洛复对QT间期影响相对小Castro VM, et al. BMJ. 2013; 346: f288: 美沙酮是已知会引起QT间期延长的类阿片物质，纳入以检验分析的敏感性一项纳入38,397例在1990年2月-2011年8月期间处方过抗抑郁剂或美沙酮的成年患者的电子数据研究，对处方抗抑郁剂后14-90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系进行分析结果显示：西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.01)艾司西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.001)舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长舍曲林(mg)艾司西酞普兰(mg)*西酞普兰(mg)*平均QT间期(ms)* 根据完全校正

34、线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，剂量与QT间期显著相关 根据完全校正线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，指定剂量的QT间期与前一个剂量QT间期之间有显著性差异线性药代 vs 非线性药代：早期调整剂量，达到最大临床获益Goodnick PJ. Clin Pharmacokinet. 1994; 27(4): 307-330线性药代动力学药物非线性药代动力学药物舍曲林氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明剂量调整后作用部位的血药浓度可预见性地按照比例变化不能预见剂量调整后的效果有助于避免小剂量滴定和重复性的血药浓度监测需要更小剂量的滴定，或更频繁的进行血药浓度的监测方便在治疗早期调整剂量从而达到最大的治疗获益研究显示，舍曲林6个月维持治疗率更高Sawada N, et al. BMC Psy