药物效应动力学

1、药物效应动力学pharmacodynamics药物对机体的作用章节提要药物的基本作用药物剂量效应关系药物作用机制第一节 药物的基本作用asic ffects of rugs一、药物作用与药理效应药物作用（初始） ： 对机体细胞的初始作用。主要是指药物与机体分子间的作用。 药理效应（继发） ： 引起的机体反应。主要是引起细胞、器官、系统的反应。胃酸分泌减少雷尼替丁阻断H2受体兴奋 ：功能增强 抑制： 功能降低呋塞米抑制Na重吸收尿量增加药理效应的分类局部作用如：注射时的酒精消毒、外用软膏抗感染、栓剂的局部抗菌、吸收极少的新霉素肠道内杀菌等局部作用与全身作用全身作用又称为吸收作用。是指药物进入体循

2、环后发生的作用。如：静滴氧氟沙星抗感染、口服吲哒帕胺抗高血压、肌注肾上腺素抗休克等。药物作用的方式直接作用尼群地平扩张血管降低血压直接作用与间接作用间接作用利舍平（利血平）耗竭去甲肾上腺素血压下降口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) M受体阻断药 药物的选择性药物作用的两重性治疗作用与不良反应（一）治疗作用： 凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。 （二）不良反应：凡不符合用药目的给病人带来不适甚至痛苦的反应。药物作用治疗作用不良反应对因治疗对症治疗补充治疗Therapeutic EffectsAdverse Rea

3、ctions副反应毒性反应后遗效应继发反应变态反应特异质反应致畸致癌致突变作用药物依赖作用在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。1. 副反应（Side reaction） 药物固有的作用，与选择性有关 轻微，可逆性反应 可预测 如：阿斯匹林治疗发热，引起胃肠道反应;阿托品治疗胃肠绞痛，引起口干、心率加快。12 2. 毒性反应 Toxic reaction， Toxicity用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。急性毒性 （Acute toxicity）慢性毒性 （Chronic toxicity） 致畸胎 （Teratogenesis） 致癌 （Carcinogenesis） 致突变 （M

4、utagenesis） “海豹胎”。1960s“反应停”事件中欧洲产生了8000多例如此畸形胎儿。14 停药后，血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的生物效应。长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 3.后遗效应15 长期服用降压药可乐定，突然停药，次日血压即急剧升高.4. 停药反应 Withdrawal reaction 突然停药后原有疾病加剧 也称反跳 （Rebound reaction） 16 5.变态反应 Allergy reaction Hypersensitive reaction机理 D + P DP （半抗原） （全抗原） 仅见于少数过敏体质

5、病人， 很小量即可能引起严重的过敏反应。药物不同，过敏症状相似17 6. 特异质反应 idiosyncrasy 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺或伯氨喹后可致溶血。先天性遗传异常（特异质）的病人对某种药物反应异常增高。. 药物依赖长期或反复使用某药物后，产生愉快的感觉，和（或）停用后产生不适甚至痛苦的反应，主观上或被迫继续用药的现象。 可分为：心理依赖性生理依赖性心理依赖性：长期或反复用药后，主观上渴望连续或周期性用药，以达舒适感。又称为“习惯性”。 如：服用催眠药安定 生理依赖性：长期或反复用药后，突然中断用药，即产生一系列症状，须继续用药才可缓解的现象。中断用药后产

6、生的症状称为“戒断症状”。又称为“成瘾性”。 如：服用吗啡、可待因，以及吸毒 吸毒是指非医疗用途吸食具有成瘾性的麻醉或精神药品。危害甚大。“冰 毒”枯槁的吸毒者大脑病变戒断症状21 第 二 节 药物剂量与效应关系 Dose-effect Relationship第三章 药物的量-效关系 Dose-effect Relationship药物的药理效应与剂量（浓度）在一定范围内成比例。药物的剂量阈剂量：刚刚能引起药理效应的剂量。极量：国家药典规定某些药物允许使用的最高剂量。即有治疗作用，但不致于中毒的最大剂量。治疗量：指介于阈剂量与极量之间，临床使用时对大多数患者有效，而又不会出现中毒的剂量。无

7、效有 效中毒致死量反应： 药物的药理效应强弱有的是连续增减的量变。（血压、心率等，可以统计平均数、标准差）质反应： 有的药理效只能用全或无、阴性或阳性表示。（惊厥与否、死与活，只能统计群体阳性率（%）药理反应类型量反应：浓度效应关系浓度效应曲线对数浓度效应曲线ED50（ EC50 ）: 半数有效量（浓度）。达到药物最大效应一半时所需药物的浓度。 质反应 浓度效应曲线质反应：量效关系ED50（Median effective dose）：即半数有效量。引起实验动物或标本半数产生反应的剂量。LD50 （Median lethal dose） ：即半数致死量。引起实验动物半数死亡的剂量。常常用来评价

8、药物或其它化学物质的急性毒性。27 CategoryDoseSpecies Chemical（mg/kg body weight） Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘（杀虫药） 50 Extremely toxic 13Rat 对硫磷（杀虫药） 5 Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1一些化合物的口服LD50 值效价（potency）:

9、又称强度，指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。其数值越小表示其效能越大。效能（efficacy）: 指随着剂量增加药物可产生的最大效应。达到最大效应后，增加剂量，其效应不再增加。效价与效能 三种利尿药效价与效能的比较治疗指数（therapeutic index ， TI）： TI = LD50 / ED50 （大于3才具有临床意义） TI越大越安全。（注：不包括过敏反应）治疗指数、安全范围的概念安全范围（margin of safety ）： 指ED95LD5之间的距离，其范围越大越安全。治疗窗（ Therapeutic Window ）： 指产生治疗效应的药物浓度范围。30 治疗指数与安全范

10、围示意图治疗窗31 第 三 节 药物作用机制 Mechanisms of Drug Action第三章 32 改变理化条件 如：NaHCO3 中和胃酸影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 如：甲苯磺丁脲促进胰岛素释放改变酶的活性 如：磺胺异恶唑抑制二氢叶酸合成酶的活性药物作用机理概述4影响细胞膜离子通透 如：钙通道阻滞剂减少钙离子内流5. 影响核酸代谢 如：5-氟尿嘧啶影响mRNA活性而抗癌6影响免疫功能 如：环孢素A抑制免疫功能7. 非特异性作用 如：全麻药的麻醉作用8. 作用于受体如：阿托品阻断M受体解救有机磷中毒34 内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白，细胞膜或细胞内 可识别

11、微量化学物质 介导细胞信号传导 Receptor 药物 一、受体概念（Receptor）受体的特性与受体结合的物质称为配体。体内原本就有的配体称内源性配体。而能与受体结合的药物或其它化合物则为外源性配体。35 灵敏性：10fmol/1mg组织特异性：只与特定配体结合饱和性：受体数量有限可逆性 ：结合后可解离、可置换多样性:种类多、数目多高亲和力：1pmol-1nmol/L即引起反应mili，m（10-3）-micro，（10-6）-nano，n （10-9）-pico，p（10-12）-femto，f （10-15）-atto，a （10-18）二、受体的特性 36 三、受体与药物的相互作用

12、受体结合量与效应的关系： 受体总量RT = R + DR， 故： DR DRKD (解离常数) =反应平衡时：受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax） D+R DR E=DR D RT KD + D37 E DR D Emax RT KD+D=KD值为EC50时的药物浓度值 D = 0 效应为 0 D K D DR / R T = 100%， 达最大效应 DR / R T = 50% 即 EC 50 时， K D = D 随药物剂量的增大，与受体的结合量增多，药理效应也相应地增强。39 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 （=-

13、logKD） 与亲和力成正比亲和力 （Affinity）40 DRRT E Emax=100% 0内在活性 （Intrinsic activity， ） 激活受体的能力效能41 激动剂（Agonist）： 能与受体结合，并能引起药理或生理效应的物质。 = 100部分激动剂 （Partial agonist） ：能与受体结合，并能引起部分活性的物质。0% 100% 拮抗剂 （Antagonist）：能与受体结合，但不能引起药理效应的物质。 = 0 四、作用于受体的药物分类 拮抗剂竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂降低其亲和力，而不改变内在活性；可逆性结合。 增加激动药剂量后量效曲线平行右移。 激动药的亲

14、和力和内在活性均降低；不可逆结合。 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。竞争性拮抗药对激动剂效应的影响非竞争性拮抗药对激动剂效应的影响44 当激动药与拮抗药合用时，若2倍激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数的值即为pA2。它与拮抗强度成正比。 拮抗参数（antagonist parameter， pA2， ） pA2， p for logarithm， like pH; A for antagonist 2 for dose ratiopA2的求算示意图46 储备受体 （Spare receptors ） 通常全部受体被占领才产生E

15、max 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体。 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：反映激动药的敏感性47 Spare receptors （receptor reserve）MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancyDRUG48 五、受体类型 （Receptor classes）概述 G-protein-coupled receptors ligand gated ion channels （ionotropic） Intracellul

16、ar receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity 门控离子通道型受体（离子通道型受体）G 蛋白耦联受体细胞内受体具酪氨酸激酶活性受体49 1. G-蛋白耦联受体 （G protein-coupled receptor） 最多，其作用需G-蛋白参与 49 G-蛋白 （鸟苷酸GTP结合调节蛋白）： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP 50 肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 51 52 2. 配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，Liga

17、nd-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、XX冬氨酸）53 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化54 3. 细胞内受体 （Intracellular Receptor） 为可溶性的DNA结合蛋白，参与调节某些特殊基因的转录。配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D55 Intracellular Mechanism: Steroid Effect56 4. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结

18、合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子 57 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 58 六、第二信使 （Second Messengers） 细胞外信号如何进入细胞内？ 通过细胞膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用59 1. cAMP 3. 磷酸肌醇常见第二信使2. cGMP4. 钙离子60 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 61 酶 62 1.脱敏（desensitization） 长期用激动药 后反应性下降。又称为“向下调节”。七、受体的调节 非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性也下降 。 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环