女性癫痫患者的管理课件

1、女性癫痫患者的管理女性癫痫患者的管理女性癫痫患者的特点在流行病学上（病因、发病、病程、发作类型、预后 等）与其他人群无特殊不同女性生理机能上各阶段的不同特点需要在癫痫治疗中 给予特别的考虑生殖功能（Reproductive function）避孕（ Contraception）怀孕（ Pregnancy）月经（ Catamenia）绝经期（更年期）（ Menopause）骨健康（ Bone health）女性癫痫患者的特点在流行病学上（病因、发病、病程、发作类型、Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior 10 (2007) 163169国外癿一项研究

2、，采用问卷调查了解抗癫痫药物使用前女性关注癿抗癫痫药 物治疗对女性健康影响癿问题（N=434）女性癫痫患者AED用药前的担忧Blanca Vazquez, et al. EpilepsNICE 2012 关注女性癫痫患者2012年 NICE指南更新英国国家健康不临床优化研究所1.1决策原则诊断检查1.9药物治疗精神心理学干预生酮饮食1.15女性癫痫NICE 2012 关注女性癫痫患者2012年 NICE指南共识特别强调女性癫痫患者的管理癫痫患者中有近一半是女性患者制定女性癫痫患者治疗方案应充分考 虑到长期的抗癫痫药物治疗可能对女 性患者（包括其后代）造成的影响告知AEDs有导致胎儿畸形及神经发

3、育 迟滞的风险对有生育意向的妇女或可能需要维持 治疗至生育年龄的女性，应提醒部分 AEDs的可能影响成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46） 496-499针对女性癫痫患者，更应有规范化管理癿意识共识特别强调女性癫痫患者的管理癫痫患者中有近一半是女性患针对女性癫痫患者不同年龄段特点的管理儿童及青少年期更年期及老年期育龄期及哺乳期认知激素肥胖结婚及生育胎儿发育母乳喂养情绪问题合幵用药骨代谢Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior 10 (2007) 163169针对女性癫痫患者不同年龄段特

4、点的管理儿童及青少年期更年期及老女性癫痫的问题Reproductive function（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫的问题Reproductive function（生女性激素下丘脑-垂体-性腺轴癫痫对妇女生殖功能的 影响主要表现在三个方 面的相互作用发作间期/发作期的痫样 放电AEDs性激素的变化对中枢神 经系统的作用女性激素下丘脑-垂体-性腺轴 Pennell PB. Continuum (Minneap Minn). 2013

5、;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideline update 2013 Dec癫痫和癫痫发作类固醇激素和生育能力抗癫痫药物抗癫痫治疗对性激素的影响 Pennell PB. Continuum (Minne癫痫引起生殖健康的紊乱女性月经紊乱多囊卵巢生育力性问题雄激素增加男性生育力性问题阳痿性欲减低精子质量癫痫引起生殖健康的紊乱女性男性生育力癫痫妇女的生育力可能下降Wallace et al Lancet 1998潜在的影响因素社会环境病态的心理（抑郁和焦虑）遗传因素发作的因素AEDs治疗的因素癫痫妇女的生育力可能下降Wallace et al Lanc抗癫痫药（AE

6、Ds）对性激素的影响酶诱导作用的AEDs （如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥 等）降低睾丸激素和雌二醇使血清性激素结合蛋白水平升高，增加了性激素与球蛋 白的黏附酶抑制作用的AEDs （丙戊酸）增加雄性激素水平一些较新的AEDs 较少/没有影响拉莫三嗪左乙拉西坦抗癫痫药（AEDs）对性激素的影响酶诱导作用的AEDs （如Pennell PB. Continuum (Minneap Minn). 2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideline update 2013 DecAEDs对性激素的影响Pennell PB. Continuum (MinneapPolyc

7、ystic Ovary Syndrome (PCOS)（多囊卵巢综合征）（普通人群的发生率4.06.79%，癫痫女性为26%）月经紊乱（闭经，月经稀少或月经频繁）多囊卵巢（普通人群20%有PCO）高雄性激素血症（多毛症、痤疮、肥胖、男性 荷尔蒙性秃头症）LH升高或LH/FSH值2有癫痫病的妇女更常见，因癫痫发作本身影响下丘脑-垂体- 卵巢轴的性腺激素的分泌而造成紊乱，增加了PCOS的发 病率研究显示使用丙戊酸的患者PCOS发病率高达44%，未用 VPA的癫痫妇女为13%；用VPA者出现高雄激素血症占 44% ，而应用其它AEDs者为4%Polycystic Ovary Syndrome (PC

8、O抗癫痫治疗对性激素的影响临床上广泛应用的AEDs均可能干扰下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA），导致卵巢雌、孕 激素分泌功能失调。患者可出现月经周期紊乱、闭经、丌育、性功能障碍、多囊卵巢 综合征（PCOS）等幵发症.Isojarvi J, Tauboll E, Herzog A. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrinefunetion in individuals with epilepsy. CNS Drugs,2005,19: 207-223.成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神

9、经科杂志 2013（46） 496-499HA: 雄激素过多PCO：多囊卵巢综合症Obese 肥胖对使用VPA和CBZ出现 男性化改变癿癿患者 进行亚组分析发现： VPA使用会增加患者雄 激素过多，以及PCOS 发生癿风险提示对性腺轴癿激素 调控可能产生了干扰抗癫痫治疗对性激素的影响临床上广泛应用的AEDs均可能干扰下Prevalence of PCOS in Various Populations of Women0153045607590With oligomenorrhea* With amenorrhea*Unilateral temporolimbic epilepsyIdiopat

10、hic generalized epilepsy Primary generalized epilepsy Reproductive-age (4% to 12%)Untreated epilepsy Valproate-treated epilepsyCarbamazepine-treated epilepsyPrevalence of PCOS, %*Franks s. N Engl J Med. 1995;333:853-861.Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315.Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl

11、3):60-65.Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419.Prevalence of PCOS in Various 癫痫与生殖健康问题的管理癫痫妇女生殖内分泌紊乱的发生率高，可导致其生育能 力下降造成女性生殖内分泌紊乱的原因主要与癫痫发作、AEDs 和其它潜在的影响因素有关对发生生殖内分泌紊乱的处理措施：主要是对AEDs进行 调整，在控制发作和药物副作用之间找出平衡点管理建议：对癫痫女性定期进行身高、体重、腹围、卵巢 B超检查，对月经史的记录，如有生殖内分泌紊乱的临 床特征再进行性激素（睾酮、LH、FSH）的检查癫痫与生殖健康问题的管理癫

12、痫妇女生殖内分泌紊乱的发生率高，可女性癫痫的问题Reproductive function（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫的问题Reproductive function（生肝酶诱导性抗癫痫药（EIAEDs）降低口服 避孕药的效力降低口服避孕药效力卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 扑米酮 非氨酯 奥卡西平托吡酯（200mg/d） 拉莫三嗪？不影响口服避孕药喜保宁苯二氮卓类 丙戊酸加巴喷丁 普瑞巴林 拉考酰胺 左乙拉西坦 替加宾肝酶诱导性抗癫痫

13、药（EIAEDs）降低口服 避孕药的效力降低Reimers et al., Epilepsia 2005;46:1414-1417含雌二醇的口服避孕药诱导 拉莫三嗪（LTG）的代谢Dose corrected Lamotrigine concentration雌二醇降低LTG的浓度黄体酮升高LTG的浓度Reimers et al., Epilepsia 2005LTG 的浓度随避孕药的周期变化Contin et al Epilepsia 2006;1573-5LTG 的浓度随避孕药的周期变化Contin et al E激素避孕药对VPA浓度的影响Galimberti et al Epileps

14、ia 2006;47:1569-72激素避孕药对VPA浓度的影响Galimberti et al受EIAEDs 影响的避孕法复合的口服避孕药Combined oral contraceptives复合的避孕片Combined contraceptive patch孕激素丸Progestogen only pill孕激素植入Progestogen implantOBrien Epilepsia 2006;47:1419受EIAEDs 影响的避孕法复合的口服避孕药Combined不受EIAEDs 影响的避孕法子宫内激素释放系统（Hormone releasing intrauterine syst

15、em）其它的子宫内避孕器（Other intrauterine contraceptive devices）屏障方法（Barrier methods）OBrien Epilepsia 2006;47:1419不受EIAEDs 影响的避孕法子宫内激素释放系统（Hormo女性癫痫的问题Reproductive function（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫的问题Reproductive function（生哺乳孕前分娩妊娠期1. 中华医学

16、会.临床诊疗指南-癫痫病分册. 北京:人民卫生出版社，2007 2. 龙燕玲,等.癫痫和妊.华西医学.2014;29(1):160-3尽量控制癫痫发作，幵避免使用 可能影响生育功能及致畸癿药物癫痫发作对孕妇及胎儿癿影响1,215%-30%癿癫痫女性在怀孕期间发作增多；对孕妇：外伤、流产、早产、死产、胎盘早剥、抑 郁、精神异常、妊娠幵发症增加等；对胎儿：心动过缓、胎儿窘迫、新生儿出血、低体 质量儿、胎儿发育畸形、后天认知功能发育障碍等大部分癫痫产妇都能正常分娩，但是 疼痛、压力、睡眠丌足、过度换气等 因素都增加了分娩期发作癿危险1绝大多数AEDs可以通过乳汁 分泌，但是乳汁中AEDs癿浓 度相对

17、比较低1对于大多数服用AEDs 癿妇女 来说，哺乳相对是安全癿1哺乳孕前分娩妊娠期1. 中华医学会.临床诊疗指南-癫痫病分册妊期女性与癫痫问题目前妊对癫痫发作的影响并不十分清楚，但有报道妊后15%-30%的癫痫女性在怀孕期间发作增多而癫痫发作和AEDs都可能增加癫痫妇女的生育风险AEDs对胎儿的影响致畸性（认为AEDs导致染色体突变或干扰叶酸代谢）EIAEDs增加Vit K的代谢，导致新生儿Vit K缺乏，新生 儿出血风险增加AEDs对出生后儿童认知功能的影响孕期的癫痫治疗问题生产后的哺乳问题妊期女性与癫痫问题目前妊对癫痫发作的影响并不十分清楚，但妊对AEDs药代动力学的影响Tomson T,

18、 Landmark CJ, Battino Epilepsia 2013;54(3):405Y414妊娠期生理变化可影响AEDs的吸收、分布、代谢、排泄全部药代动力学过程药物吸收癿峰浓度和达峰时间数值下降分布容积上升，血浆 蛋白结合率下降，游 离药物浓度丌变代谢率加快，肝脏清 除加快肾脏清除加快妊对AEDs药代动力学的影响Tomson T, Landm13043322298226116914344740122171130%2425450%100%PolytherapyOXCLTGOtherMonotherapyCBZPHTPBVPAPercentage of pregnanciesSeizur

19、e freeSeizures怀孕期不同AED对发 作控制率的变化130433222982261169143447401221发作控制率的变化可能与孕期AEDs血浓度 水平的变化相关Battino et al 1984, 1999; Yerby 1992, Tomson et al 1994, Tomson et al 1999;hman et al 2000; Tran et al 2001, Westin 2009AEDTotal conc.Unbound conc.Phenobarbital-10-20%-10-20%Phenytoin-60%-20%Carbamazepine-10%mi

20、norValproate-30%minorLamotrigine-30-75%-30-75%Levetiracetam-40-50%Probably -40-50%Oxcarbazepine-30-50%Probably -30-50%Topiramate-30-35%Probably -30-35%发作控制率的变化可能与孕期AEDs血浓度 水平的变化相关Ba妊期药代动力学改变对AEDs血清浓度的影响研究资料(个)AED病例数 (n)蛋白结合孕期血清浓度的影响6卡马西平157约75% 42%1加巴喷丁3无结合不下降4左乙拉西坦45无结合 4060%3奥卡西平27约40% 3038%5苯妥因30

21、78590% 5661%4苯巴比妥565060% 5055%3扑米酮23 70%3托吡酯34约15% 1340%5丙戊酸688595% 028%2唑尼沙胺24060% 4050%Epilepsia, 54(3):405414, 2013妊期药代动力学改变对AEDs血清浓度的影响研究资料(个)A暴露在不同单药治疗的畸形发生率ValproateCarbamazepineLamotriginePhenobarbitalPhenytoinGSK1-2.9% (802)-SF 210.6% (263)2.7% (805)SE 37.7% (507)5.4% (1199)4.9% (400)7.6% (1

22、45)N115.6% (215)2.5% (439)3.2% (237)UK46.2% (715)2.2% (900)3.2% (647)3.7% (82)NA 5910.7% (149)2.9% (1012)1.9% (1441)6.5% (77)2.6% (390)EURAP9.7% (1010)5.6% (1402)2.9% (11280)7.4% (217)5.8% (103)SF, Finland; SE, Sweden; N, Norway; EURAP; NA, North America7项妊娠登记的研究结果：暴露在不同单药治疗的畸形发生率ValproateCarbam新型AE

23、Ds单药治疗发生畸形的风险比ReferenceGBPTPMLEVOXCZNSKondo 199614 (0)Samrn 199922 (0)Fonager 200031 (0)14 (0)Hvas 200047 (0)Long 200353 (0)Montouris 2003616 (1)Kaaja 200379 (1)Meischenguiser 2003835 (0)Kllen 200768(5)4 (0)Artama 20051099 (1)UK reg 200731(1)42(1)39(0)Ornoy 20081529(1)Ten Berg 20051111 (0)Holmes NA

24、2008*127(1)289(11)197(4)121(2)Veiby G 2010*7 (0)16 (1)15 (1)30 (1)Montouris 2010*227(10)EURAP23(0)73(5)126(2)184(6)3(0)TOTAL273 (8)449(19)618 (17)505(11)7 (0) 2.93%4.23%2.75%2.18%ReferenceGBPTPMLEVOXCZNSSamrnPennell PB. Continuum (Minneap Minn). 2013;19(3 Epilepsy):697-714. NICE Guideline update 201

25、3 Dec常见药物的致畸情况Pennell PB. Continuum (MinneapAEDs治疗相关的先天性畸形发生率Lancet Neurol 2012; 11: 80313畸 形 发 生 率(%)基于21项前瞻性研究的统计情况AEDs治疗相关的先天性畸形发生率Lancet NeurolAEDs的致畸性与剂量相关EURAP Study Group Lancet neurol 2011AEDs的致畸性与剂量相关EURAP Study GroupLancet Neurol 2012; 11: 80313不同剂量AEDs严重畸形风险出生后1年，丌同剂量AEDs 癿严重畸形发生情况大剂量癿丙戊酸

26、钠（1500mg/d）和苯巴比妥严重畸形风险较高多数药物低剂量组之间癿严重畸形风险相当Lancet Neurol 2012; 11: 80313AEDs的致畸性与剂量相关服用AEDs的癫 痫妇女其后代出 现畸形的风险丌 仅应关注抗癫痫 药物的种类，更 应关注不所服用 药物的剂量的关 系Tomson, T. et al. Lancet Neurol. 2011：10,609-617.AEDs的致畸性与剂量相关服用AEDs的癫 痫妇女其后代出 Pennell PB. Continuum (Minneap Minn). 2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideli

27、ne update 2013 Dec必要时可以选择低剂量的VPAPennell PB. Continuum (MinneapAEDs对后代脑发育的影响平均剂量卡马西平784mg拉莫三嗪457mg 苯 妥 英 400mg 丙戊酸1032mg3、4.5和6岁时胎儿暴露于丙戊酸盐的儿童的IQ较低P=0.0008P=0.001P*=0.04P=0.0008P=0.0003P=0.009P=0.0021P=0.0004P=0.04Lancet Neurol 2013; 12: 24452*P值是指各组不丙戊酸比较AEDs对后代脑发育的影响平均剂量3、4.5和6岁时胎儿暴露宫内暴露在不同剂量AEDs的儿童

28、3岁时IQ评分Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. N Engl J Med 2009;360:1597-1605.宫内暴露在不同剂量AEDs的儿童3岁时IQ评分Meador 不同抗癫痫药物对新生儿胎龄的影响P.B. Pennellet al. Epilepsy & Behavior .2012,24:449456前瞻性观察性研究NEAD美国和英国多中心参不单一抗癫痫药卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸治疗308名新生儿纳入分析，160例健康对照不同抗癫痫药物对新生儿胎龄的影响P.B. Pennellet暴露于AEDs的新生儿出现小于同胎龄儿的风险丌同

29、抗癫痫药对小于 胎龄儿癿影响癿比值比VPA vs. PHT7.25VPA vs. LTG4.08CBZ vs. PHT5.58CBZ vs. LTG3.14新生儿发生小于胎龄儿癿风险， VPA高于PHT和LTG, CBZ 高于PHT 和LTG小于胎龄儿癿发生率%小于胎龄儿的发生率P.B. Pennell et al. Epilepsy & Behavior .2012,24:449456小于胎龄儿是指出生体重低于同胎龄儿癿第10百分位数暴露于AEDs的新生儿出现小于同胎龄儿的风险丌同抗癫痫药对小新生儿及12个月婴儿的小头畸形率小头畸形率%小头畸形提示胚胎及胎儿阶段神经系统发育不良，在新生儿及1

30、2个 月的婴儿中，胚胎期暴露于CBZ、VPA的婴儿小头畸形率较高P.B. Pennell et al. Epilepsy & Behavior .2012,24:449456小头畸形定义为头围小于第3百分位新生儿及12个月婴儿的小头畸形率小头畸形率%小头畸形提示胚胎叶酸能降低胎儿畸形的危险吗？叶酸0.8 mg /day， 降低一般人群分娩时胎儿的出生 缺陷14 mg/day， 降低高危人群NTD的风险2目前尚没有研究支持叶酸能降低AEDs相关的出生缺 陷Swedish Medical Birth registry 3North American Pregnancy Registry 4,5UK

31、 Pregnancy Registry 6EURAP1 Czeizel & Dudas NEJM 1992;327:1832; 2 MRC Lancet 1991;338:131;3 ; 4 Wyszynski et al Neurology 2005;64:961;5 Holmes et al 2008;70:2152.;6Morrow et al JNNP 2009;80:506;叶酸能降低胎儿畸形的危险吗？叶酸0.8 mg /day， 降妊期补充叶酸可显著提高后代IQ后代高IQ值不妊娠期服用叶酸显著相关（P=0.0002）不妊娠期丌服用叶酸相比，服用叶酸组后代平均IQ更高（108 vs

32、101）Lancet Neurol 2013; 12: 24452孕期服用叶酸组 孕期未服用叶酸组妊期补充叶酸可显著提高后代IQ后代高IQ值不妊娠期服用叶酸母乳喂养和AED水平AEDs一般以简单的扩散方式扩散到乳汁，与药物的血浆 浓度、分子量、蛋白结合率、脂溶性都有关，母乳中的 AED水平一般都很低有充分的资料说明母乳喂养是安全的 PHT, CBZ, VPA, LEV资料有限GBP, TPM资料不足 Oxcarbazepine, zonisamide, pregabalin, lacosamide母乳喂养和AED水平AEDs一般以简单的扩散方式扩散到乳汁，各种AEDs分泌到乳汁中的水平100%

33、 50% 15% 3% 5% 5% 10% 8% 0%20%40%60%80%100%120%苯巴比妥乙琥胺扑米酮卡马西平苯妥英钠丙戊酸钠拉莫三嗪左乙拉西坦Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000;343:11826 Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:77689.各种AEDs分泌到乳汁中的水平100% 50% 15% 3%服用AEDs女性母乳喂养儿和非母乳喂养儿IQ值相当Neurology.20

34、10;75:19541960母乳喂养儿平均IQ值=99非母乳喂养儿IQ值=98服用AEDs女性母乳喂养儿和非母乳喂养儿IQ值相当Neuro哺乳期的管理几乎所有AEDs都可通过血液进入母乳，使接受 母乳喂养的婴儿间接获得AEDs母乳中AEDs浓度既受母亲血药浓度的影响，也 受AEDs母乳通过率的影响建议：母亲在哺乳期应服用可控制癫痫发作的 AEDs最小剂量，选择母乳通过率较低的药物以 降低对婴儿的影响，如拉莫三嗪、丙戊酸、奥卡 西平等成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46） 496-499哺乳期的管理几乎所有AEDs都可通过血液进入

35、母乳，使接受 母孕期的治疗策略：概要观测妊前所有治疗中的重要改变使用单药治疗，且为最低有效剂量避免使用大剂量丙戊酸，特别是剂量700 mg/day 时；如 果疗效好且安全性较好，也可以慎重使用常规处方叶酸，5 mg/day（特别是怀孕前3个月至孕期的 头3个月），目的是预防服用AEDs带来的致畸风险建立孕前AED水平的基线值，必要时监测孕期AEDs的血浓度定期进行产前诊断（产前B超检查，1113周检查能及时发 现神经管缺陷，20周检查可发现心脏畸形，唇裂等）鼓励母乳喂养孕期的治疗策略：概要观测妊前所有治疗中的重要改变女性癫痫的问题Reproductive function（生殖功能）Contr

36、aception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫的问题Reproductive function（生月经性癫痫指癫痫发作的频率在月经周期的某个时期发作增加。研 究表明40%（10%70%）的女性癫痫为月经性癫痫。有3个发作频率增加的高发期月经期排卵前期cycle days -3 to +3cycle days 10 to -133. 不正常黄体期的后半时期可能的病理生理因素：在月经周期中刺激神经组织的生 殖激素水平会发生变化，认为雌激素有诱发癫痫发作的 作用，孕激素有抗癫痫

37、的作用，而雌激素/孕激素（E/P）比值的增大可能是发生月经性癫痫的原因之一。月经性癫痫指癫痫发作的频率在月经周期的某个时期发作增加。研 月经周期的激素变化O:排卵期；L:黄体期； M:月经期；F:卵泡期月经周期的激素变化O:排卵期；L:黄体期； M:月经期；F月经性癫痫的治疗AEDs乙酰唑胺性激素（孕激素）月经性癫痫的治疗AEDs孕激素治疗月经性癫痫的开放性试验黄体酮(100-200 mg/day, days 15-28) or clobazam (10-20 mg/day intermittently) often usedHerzog Seizure 2008;17:151-159安宫黄体

38、酮孕激素治疗月经性癫痫的开放性试验黄体酮(100-200 mg成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46） 496-499确定癫痫发作与月经周期的关系，在每月癫痫发作可能 加重的前23d临时增加AEDs剂量，直至癫痫发作情况缓 解后2d再逐渐减至维持剂量；或在此期间加用氯硝安定黄体酮也可作为月经性癫痫的添加治疗，在每次月经周 期的后半阶段使用黄体酮对控制癫痫有一定疗效应对措施成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理女性癫痫的问题Reproductive function（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫的问题Reproductive function（生AEDs 与骨健康