固体制剂-2片剂课件

1、固体制剂片剂固体制剂片剂Contents基本概念1片剂辅料2制备工艺3片剂包衣4Contents基本概念1片剂辅料2制备工艺3片剂包衣41 掌握片剂中辅料的类型及各自的功能2 掌握片剂的制备工艺及流程3 掌握常用的包衣材料4 掌握片剂的质量要求及检查方法5 了解片剂的处方设计及研制Requirements1 掌握片剂中辅料的类型及各自的功能Requirements1、Tablets：药物与辅料混合均匀后压制而成的固体片状制剂。形状：圆形、异型第一节 概述1、Tablets：药物与辅料混合均匀后压制而成的固体片状制发展：创用于十九世纪40年代；19世纪末，压片机械的出现与改进而迅速的发展；近十几

2、年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。发展：稳定性好剂量准确便于分剂量利用刻痕可分剂量成二等分或四等分可利用包衣掩盖药物的不良嗅味，改善外观或获得缓控释性能2、特点稳定性好2、特点5、生产成本相对低，可批量生产6、便于储存和运输7、病人顺应性好5、生产成本相对低，可批量生产3、片剂类型Types of tablets口服片剂：普通片（Conventional tablets）包衣片（Coating tablets）糖包衣片（Sugar-coated tablets）薄膜包衣片（film-coated tablet

3、s ）肠溶包衣片（enteric-coated tablets）Which is your favorite tablet?3、片剂类型Types of tablets口服片剂：Whi缓释片（Sustained Release Tablets）控释片（Controlled Release Tablets）1）Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；2）Effect：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；3）Convenience：延长给药间隔，减少服药频率，提高服药依从性（Compliance）。缓释片（Sustained Release Tablets）缓控释Which i

4、s your favorite?最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂（h）C缓释制剂控释制剂治疗窗advantages缓控释Which is your favorite?最低有效 多层片（Multi-layered tablets）双层片Double layered tablets三层片Tri-layered tablets 多层片（Multi-layered tablets）口腔用片剂咀嚼片（Chewable tablets）Aluminium Hydroxide咀嚼片；口含片（Troches ）Vc Troches，在口腔中缓慢溶解舌下片（Sublingual Tablets ）置于舌下，药物

5、通过口腔粘膜吸收产生全身治疗作用口腔用片剂速崩片、速溶片：Orally disintegrating tabletsPatented technology：Lyophilization （Zydis technology）Direct tableting（Orasolv technology）速崩片、速溶片：Orally disintegrating 其它： 泡腾片（Effervescent Tablets）可外用遇水产生化学反应，产生气体: CO2 酸碱对组和碱: NaHCO3 Na2CO3 K2CO3 KHCO3酸: citric acid, tartaric acid 其它：遇水产生化学

6、反应，产生气体: CO2 分散片（Dispersible Tablets）可外用快速崩解形成粘稠均匀的混悬液可吞服、咀嚼或吮服质量要求：在3min(21 water)内崩解，分散物可通过 180um筛网（sieve）分散片（Dispersible Tablets）可外用(1)外观完整光洁 (2)硬度适中，崩解时间适宜(3)含量准确、均匀，片重差异合格 (4)良好的稳定性(5)适宜的溶出度(dissolution)及良好的体内生物利用度(in-vivo bioavailability)(6)符合卫生学要求4、片剂的基本要求(1)外观完整光洁 4、片剂的基本要求片剂组成：药物辅料（Excipien

7、ts，additives）Excipients：除药物以外的所有物质的总称第二节 片剂的辅料为什么添加这些辅料？他们各自有什么功能？片剂组成：药物辅料（Excipients，additive填充剂fillers 稀释剂diluents与吸收剂Absorbents润湿剂moistening agents 粘合剂adhesives or binders崩解剂disintegrating agents润滑剂Lubricants其他 1、主要的辅料填充剂fillers1、主要的辅料 Diluents、Fillers 稀释剂、填充剂 功能：增加片剂的重量和体积便于片剂成型和分剂量固体制剂-2片剂课件常用

8、填充剂1、淀粉 2、蔗糖3、甘露醇4、乳糖 5、可压性淀粉6、微晶纤维素7、无机盐类常用填充剂1、淀粉 1、淀粉 Starch 白色粉末 不溶于水和乙醇 价格低廉 可压性差1、淀粉 Starch 2、蔗糖（Sucrose ）味甜多用于口含片及咀嚼片 吸湿性（hygroscopic）片剂硬度随着贮存时间而增大、溶出度减慢 新型糖粉:可压缩蔗糖-SUGARTAB 2、蔗糖（Sucrose ）3、甘露醇Mannitol易溶于水白色晶体无吸潮性咀嚼片的填充剂在口腔中溶解可产生清甜感3、甘露醇Mannitol4 、乳糖Lactose白色粉末、能溶于水，但溶解较缓慢有多种存在类型可压性、流动性好4 、乳糖

9、Lactose5、预胶化淀粉Pre-gelatinized Starch 可压性淀粉多功能填充剂干燥粘合剂崩解剂美国药典：采用化学的或机械的方法使淀粉颗粒在有水存在时全部或部分破碎，然后经过干燥，改性，提高其可压性和流动性预胶化淀粉含有未改性和改性的淀粉，因而可作为黏合剂用于湿法造粒；并且，由于保留了崩解性能，预胶化淀粉可作为崩解剂和助流剂应用于全粉末直接压片，能够起到改善小剂量药物的含量均匀性的作用 5、预胶化淀粉Pre-gelatinized Starch美6 微晶纤维素（Microcrystalline Cellulose，MCC） 不溶于水和有机溶剂多功能崩解剂粘合剂填充剂助流剂直接压

10、片6 微晶纤维素（Microcrystalline CelluMoistening agents and adhesives功能:粘合粉末形成颗粒两者的差异润湿剂和粘合剂在片剂生产中，常用的是液态粘合剂如淀粉浆，偶尔也用固态的粘合剂。Moistening agents and adhesive润湿剂(1)水 (2)乙醇润湿剂黏合剂(1)淀粉浆：starch paste，淀粉在70水中糊化形成(2)高纯度糊精浆 (3)淀粉蔗糖混合浆 (4)阿拉伯胶浆、明胶浆等 (5)纤维素衍生物：HPMC/EC等(6)聚乙烯吡咯烷酮：易溶于水和乙醇(7)干燥粘合剂：Dry binders，MCC/PVP/ Pr

11、e-gelatinized Starch/ dextrin黏合剂(1)淀粉浆：starch paste，淀粉在70水disintegrating agents功能 遇水接触后，破坏片剂结构，形成颗粒甚至粉末增加药物与溶出液或体液的接触面积，促进溶出和吸收。 崩解剂disintegrating agents崩解剂1、淀粉类：CMS-Na2、纤维素类：CMC-Na、 Ls-HPC3、泡腾崩解剂：acid-base combination4、其他崩解剂：PVPP、 Surfactants1、淀粉类：CMS-Na加入方法1 内加法 before granulation2 外加法 before tabl

12、et compression3 内外加入法用量及用法的确定须根据实验的崩解时间数据崩解机理：毛细管、膨胀、酶解、产气一份内加法加入(5075)一份外加法加入(2550) 加入方法一份内加法加入(5075)1、 Glidants (助流剂）增加颗粒的流动性，改善填充状态2 、Anti-adherent（抗粘剂）减小颗粒与冲模之间的粘附3、 Lubricants（润滑剂）减小颗粒与颗粒、颗粒与冲模之间的摩擦力润滑剂粘冲,摩擦力，使片剂顺利加料和出片1、 Glidants (助流剂）润滑剂粘冲,摩擦力，使1 、硬脂酸镁（magnesium stearate ）迄今认为最常用、最有效的廉价润滑剂与颗粒

13、之间的粘附性好用量0.11%具有碱性反应，不能用于aspirin和一些维生素配伍过量对崩解有反作用1 、硬脂酸镁（magnesium stearate ）2 、滑石粉（Talc）助流剂Glidant不溶于水，但具有亲水性，对崩解无明显反作用与颗粒粘附性差，生产中易于与颗粒分离并沉淀用量：110%2 、滑石粉（Talc）着色剂（Coloring agents）甜味剂（Sweetening agents）苦味掩盖剂（Bitter taste mask）片剂中的其他辅料片剂中的其他辅料第三节 片剂的制备 Tablet preparation第三节 片剂的制备 Tablet preparati称量混合

14、制粒压片包衣溶出QA检查 QC 检查The Tabletting Process称量混合制粒压片包衣溶出QA检查 QC 检查The Tabl片剂制备方法分类 直接压片 粉末（结晶药物）直接压片 制粒压片 湿法制粒压片 干法制粒压片具有哪些性质的粉末可采用直接压片工艺？试说出34中常用于直接压片的辅料。片剂制备方法分类 具有哪些性质的粉末可采用直接压片工艺？试说 利于片剂成型：通过减少粉末之间的空气 增加流动性，减小片重差异 防止粉末由于密度差异而沉积 防止粉尘飞扬为什么制粒 利于片剂成型：通过减少粉末之间的空气为什么制粒 压片关键：流动性（Flowability）：使填充过程顺利，减小片重差异

15、可压性（Compressibility）：减小松片和裂片润滑性（Lubricating property）：减小片剂与冲模的粘附，使片机完整光洁压片关键：混合压片粉碎和过筛制软材干燥整粒混合制湿粒填充剂挥发物润滑剂粘合剂崩解剂润滑剂崩解剂湿法制粒压片工艺流程图主药辅料粉填充剂挥发物润滑剂粘合剂崩解剂润滑剂崩解剂湿法制粒压片工艺 原、辅料的处理 粉碎 细度：通过80100目筛 （尤其是毒性药物、有色药物） 过筛 干燥 原、辅料的处理 制软材： 软材：原、辅料 混合润湿剂/粘合剂混匀 判断标准：“握之成团，触之即散” 制湿颗粒： 软材筛网 分类：单次制粒 多次制粒 小量生产：手工 大量生产：颗粒机

16、制粒 制颗粒 制软材：制颗粒 生产中湿法制粒的设备：挤压制粒方法与设备 （摇摆式颗粒机、 高速搅拌制粒机）转动制粒方法与设备 流化喷雾制粒法与设备 （一步制粒法）（动画流化床制粒示意图）喷雾制粒法与设备生产中湿法制粒的设备： 定义 干燥温度干燥的基本原理干燥方法与设备 干燥： 定义 干燥：干燥过程:包括传热过程和传质过程。热能从扩散表面传至物料内部；湿分从物料内部传至扩散表面。干燥的必要条件:是被干燥物料中的水分所产生的水蒸气分压大于热空气中水蒸气分压。干燥的基本原理干燥过程:包括传热过程和传质过程。热能从扩散表面传至物料内部减压干燥常压干燥喷雾干燥沸腾干燥冷冻干燥红外线干燥微波干燥吸湿干燥

17、干燥方法和设备 减压干燥 干燥方法和设备 厢式干燥器 隧道型干燥器厢式干燥器 隧道型干燥器蒸汽入口冷凝器干燥箱抽气泵冷凝液接收器冷凝水排出口水减压干燥器蒸汽入口水减压干燥器喷雾干燥器 料液入口除尘器干燥塔旋风器出料口喷雾干燥器 料液入口红外线干燥器红外线干燥器 微波干燥器 微波干燥器 干颗粒的预处理 片重计算(二种方法) 压片机和压片过程 压片 压片 过筛整粒：1220目筛网 加入润滑剂和崩解剂：外加法及内外加法 加入挥发油或挥发性物质 干颗粒的预处理 干颗粒的预处理 片重计算 根据主药的含量计算： 根据颗粒重量计算：固体制剂-2片剂课件 乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后

18、，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%105.5%，计算片重范围。 =0.1片重=48.5 %95.0%105.5%0.200.22g 乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成dry granulation tabletting破碎成颗粒状物滚压形成块状强击dry granulation tabletting破碎成颗Direct tablettingDirect tabletting可用于直接压片的辅料lactosePre-gelatinized starchDC-MannitolMCCCrospovidoneCMS-NaCroscarmellos

19、e可用于直接压片的辅料压片冲模Tablet Punches and Dies压片冲模三个调节器：1 压力调节器2 出片调节器3 片重调节器适用于新产品试制或少量生产。单侧加压（上冲加压）压力分布不够均匀，易出现裂片，且噪声较大 三个调节器：适用于新产品试制或少量生产。 Step1 Step2 Step3Equipment for tabletting Step1 Equipment for tablettingEquipment for tabletting片剂的制备-片剂压制及设备tablet formation片剂的制备-片剂压制及设备tablet formation松片裂片粘冲崩解迟缓变

20、色色斑迭片压片过程中存在的问题片剂硬度不够，调整压力；增加粘合剂片剂硬度不够，调整压力；增加粘合剂粘合剂选择不当、细粉过多、压力过大等含水量过多、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙工作场所湿度过高崩解剂用量不当、润滑剂用量过多、粘合剂粘性太强、压力过大颗粒过硬、混料不匀等出片调节器调节不当、上冲粘片等麻点润滑剂和粘合剂用量不当、颗粒引湿受潮、颗粒大小不匀、粗粒或细粉量多、冲头表面粗糙等松片裂片粘冲崩解迟缓变色色斑迭片压片过程中存在的问题片剂硬度第四节 片剂包衣Tablet coating改善片剂的外观，还可使片剂易于鉴别提高物理稳定性、化学稳定性防止不相容成分反应掩盖气味及苦味改变药物释放特性第四节

21、 片剂包衣Tablet coating改善片剂的外观 1 薄膜包衣材料(film formers)：HPMC/PVP/HPC/PEG/EC/Eudragit/ CAP 2 溶剂（solvents ）:水、有机溶剂（乙醇/丙酮） 3 plasticizers (增塑剂)：PG/PEG/GT/PA 4 antiadherents(抗粘剂)：Talc/GMS 5 colorants (着色剂）:水溶性铝色淀/TiO2/无机物质 6 release rate adjustors（释放速率调节剂）:PEG/ Sucrose/NaCl薄膜包衣液组成film-coating composition功能 1

22、薄膜包衣材料(film formers)：HPMC/P片芯成品喷包衣液缓慢干燥固化图 包薄膜衣的生产工艺流程缓慢干燥片芯成品喷包衣液缓慢干燥固化图 包薄膜衣的生产工艺流程缓糖衣组成A 包糖衣材料隔离层常用10%-15%明胶浆或30%-35%阿拉伯胶浆等糖浆用作粉层的粘结与包糖衣层；可加入0.3%左右的食用色素或0.1%以上的炭黑或氧化铁。浓度为65%(g/g),或84%(g/ml)。粉衣层滑石粉打光剂石蜡B包糖衣过程隔离层 粉衣层 糖衣层 有色糖衣 打光 糖衣组成A 包糖衣材料包衣方法滚动包衣法；流化包衣法；压制包衣法。包衣方法滚动包衣法；包衣设备传统包衣锅高效水平包衣锅流化床包衣设备传统包衣

23、锅The conventional coating pan system 倾斜包衣锅The conventional coating pan s滚动包衣法 1.普通滚转包衣法 操作方法：片芯+包衣液加热干燥 组成: 2.埋管式包衣锅包衣锅转速动力部分加热装置接排风装置和吸粉罩 滚动包衣法包衣锅转速Perforated coating pan高效水平包衣锅快速干燥高效率Perforated coating pan快速干燥底喷bottom spray with Wurster column insert片芯流化包衣液喷雾底喷bottom spray with Wurster 片芯 顶喷 侧喷 顶喷

24、 侧喷固体制剂-2片剂课件双氯芬酸钠缓释片R：片芯 包衣液：双氯芬酸钠 5.0 g 癸二酸二丁酯(DBS)：24乳糖 12.0g EC水分散体10%PVP醇液 q.s硬酯酸镁 0.12g影响因素：张烜,张钧寿, , 等，双氯芬酸钠乙基纤维素水性分散体包衣片影响药物释放因素的研究J,中国新药杂志 1999,4(8) 刘国杰 双氯芬酸钠缓释片R：片芯 增塑剂在水性分散体成膜中起着重要的作用：浓度为24%，30%释药行为接近，40%时药物释放最慢(DBS为不挥发性液体，在衣膜中过量40%包衣片表面发粘)增塑剂的用量对药物释放的影响增塑剂在水性分散体成膜中起着重要的作用：浓度为24%，30%若衣膜过薄

25、，易出现衣膜破裂，造成药物释放快；若衣膜过厚，则出现时滞现象 包衣增重对药物释放的影响 若衣膜过薄，易出现衣膜破裂，造成药物释放快；若衣膜过厚，则出包衣过程中存在部分未完全融合的粒子，包衣完成后仍需在一定温度下对包衣制剂进行后处理，使其融合完全。后处理温度一般选择高于最小成膜温度10左右.如图所示，在相同条件下，随着后处理温度的增加，药物释放变慢，这是由于温度升高有利于粒子融合后处理温度对药物释放的影响 包衣过程中存在部分未完全融合的粒子，包衣完成后仍需在一定温度粒子融合是一个时间的过程，只有在一定的温度、一定的时间下才能保证粒子的完全融合，60条件下，在1，6，12，24h进行考察，结果表明

26、6h以后，药物释放基本一致后处理时间对药物释放的影响 粒子融合是一个时间的过程，只有在一定的温度、一定的时间下才能结论工艺：包衣膜厚度(增重)10%，后处理温度60，后处理时间6h体外溶出度检查：pH6.8PBS，释放符合Higuchi方程，即药物释放是通过膜控方式 结论工艺：包衣膜厚度(增重)10%，后处理温度60，后处理1、外观性状：应片型一致、表面完整光洁，边缘整齐、色泽均匀，字迹清晰2、片重差异：取药20片，测定，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。对规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异的检查。 平均重量 重量差异限度 0.30g以下 7.5% 0.30g或0.30g以上 5%片剂的质量要求1、外观性状：应片型一致、表面完整光洁，边缘整齐、色泽均匀，片剂的质量要求3、崩解时限：普通压制片 15分钟浸膏片、薄膜衣片和糖衣片1h内全部崩解，或另有规定肠衣片先在盐酸溶液（91000）中检查2h，每片不得有裂缝崩