中国新版GMP中对风险管理的要求课件

1、药品质量风险控制体系与方法的国际化发展趋势 四川省医药质量管理协会 会长钟光德新世纪的质量概念，已由产品、服务质量拓展到基于风险管理的的过程、工艺、经营、体系的质量。药品质量由“符合性”转为“适用性”,立法的立足点从规范生产及经营行为转移到了更多地关注消费者一边,“以消费者的安全为导向”既是生产者和经营者的质量准则,也是产品质量的原则标准，它最终包含了监管者、生产者、经营者及消费者的共同利益。 药品质量的新内涵源自于国际上新的健康观念的确立。2O世纪40年代中期，世界卫生组织(WHO)就提出一个新的健康观念：健康不只是没有疾病和虚弱，而是指生理和心理的完好状态。这种健康观念赋予了药品质量新的内

2、涵。即对药品质量进行评价时应更多地关注“患者”，而不是“疾病”或“患病器官”。近些年来，国际上关于药品质量的理念、管理方法、控制系统概念又进一步发生了重大变化。从药品质量源于设计的理念出发，依靠监管机构与企业的良性运作，基于风险控制的研发、生产、经营直至患者利益全过程即药品整个生命周期的系统状况，成为关注药品质量的核心内容。并且，这种关注是可以沟通、评估和持续改进的。这种变化对于药品领域具有战略意义。 1 2 ICH-Q7 包括内容 3ICH-Q8（2008年11月）内容 4WHO GMP指南的最新变化 5 6ICH-Q9（2005年11月）主要内容ICH-Q10（2008年6月） 主要内容目

3、 前HACCP的主要原则（特点）：HACCP是一种质量保证体系，是一种预防性策略，是一种简便、易行、合理、有效的食品安全保证系统，其具体特点如下： 一、 WHO GMP指南的最新变化一、WHO GMP指南的最新变化1该体系是建立在企业良好的卫生管理传统的基础上的非孤立的管理体系。2是预防性的安全控制体系。3根据不同产品加工过程来确定的，要反映出某一种产品从原材料到成品、从加工场到加工设施、从加工人员到消费者方式等到各方面的特性。4强调关键控制点的控制，在生产中将精力集中在解决关键问题上。5是一个基于科学分析建立的体系，需要强有力的技术支持。6该体系并不是没有风险，只是能减少或者降低产品安全中的

4、风险。7不是一种僵硬的、一成不变的、理论教条的、一劳永逸的模式。8HACCP体系是一个应进行实践-认识-再实践-再认识的过程，而不是搞形式主义，走过场。企业对制定的HACCP体系计划，要不断对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提高。一、WHO GMP指南的最新变化 20010年10月1日，WHO正式申明的质量风险管理（QRM）草案的原则，强调对于药政当局与药业企业共同适用： A、应当基于科学知识来评价质量风险并且最终与保护患者相关联； B、质量风险管理应当是动态的、重复的、针对变更有响应； C、质量风险管理的付出、形式与文件的程度应当与风险的程度相称； D、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风

5、险管理过程中。 WHO所采用的风险管理方法，使用了ICH-Q9中所描述的概念以及插图1（从ICH-Q9中复制）。WHO特别说明，当然也可以用其它的风险管理模式来代替这一模式。 插图一：典型的质量风险管理过程总览一、WHO GMP指南的最新变化在草案（第一章）中，WHO指出，其先前考虑的来源于食品行业的灾害分析关键控制点（HACCP），是一种适用的风险管理工具。世界卫生组织参见了欧盟GMP指南、ICH-Q8、FDA基于风险的方法，以及更多的药品行业具体涉及的质量风险管理方法。该草案现在描述了世界卫生组织当前的质量风险管理方法，其现在也基于ICH-Q9。但是，也可以应用除了ICH-Q9所描述的风险

6、管理模式以外的其他模式。这主要取决于问题的流程，个别的步骤可能与ICH-Q9的步骤完全不同。但WHO指南要求实施ICH-Q9中的所有要素。在质量风险管理的框架内，可以看到世界卫生组织将这些要素与GLP、GCP与GIP（仿制药管理规范）的关联，在这方面也间接要求使用质量风险管理。 一、WHO GMP指南的最新变化WHO在第三章中依次列出了包括制药企业在质量风险管理上高度详细的要求。有关培训与教育内容的规范，详细说明了从开始一个质量风险管理到建立纠正措施以及核实质量风险管理计划的责任。这一章中的一个单独部分专门讨论质量风险管理在产品开发与在验证/确认中的应用。尤其是对工艺验证，该指南参考了FDA关

7、于这个问题的草案在一方面，取决于具备并通过质量风险管理的来自研发过程中所获得的知识，（与传统GMP要求所不同的是）验证的数量或“符合批次”都不固定。明确认为与经典数量的三个验证运行是可能不同的（例如：对罕用药物制造的验证）。一、WHO GMP指南的最新变化第四章的标题为“风险管理工具”。其参考产品质量研究学会（PQRI）的文件所发表的概率与影响矩阵。该矩阵为了方便，将风险分类为低、中、高类。在这种环境下，质量风险管理团队须预先定义每个状态。作为一个有用的工具，同时也发表了“后果表”，给出可能性与影响分类的例子，例如：什么是边际影响（不影响产品）。一个可以潜在应用的单独的风险管理工具列表。在这里

8、，产品质量研究学会也引用这个资源。一、WHO GMP指南的最新变化ICH的Q系列建议相对于FDA、欧盟等，WHO对于ICH-Q9的采纳稍晚，因此，要了解国际上关于药品风险管理的发展趋势，就必须了解ICH的Q系列建议。ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。 ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国

9、家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验，1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起建立。应运而生的ICH，集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套套技术要求的指导原则，影响和导引着世界药业发展方向。 一、WHO GMP指南的最新变化 ICH具有以下职责 ：（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所； （2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据； （3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课

10、题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧； （4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源； （5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。 一、WHO GMP指南的最新变化 工作程序 ICH把需讨论专题的进展分为5个阶段： （1）阶段1：EWG技术讨论 （2）阶段2：达成共识（3）阶段3：正式协商（4）阶段4：最后文件（5）阶段5：付诸实施 三方管理部门根据各国的惯例，将通过的技术文件列入本国药品管理法规中。一、WHO GMP指南的最新变化ICH工作的特征和目标 （1）病人第一 （2）对话和协作（3）透明度（4）高科技一

11、、WHO GMP指南的最新变化 ICH的系列建议：ICH建立后，先后公布了原料药规范（Q7）、药物开发（Q8）、风险质量管理（Q9）、制药质量体系（Q10）等建议性（指南）文件，并向ICH区域药政部门推荐实施。ICH区域主要包括美国、欧盟和日本市场，这些市场也是我国原料药出口的主要市场。一、WHO GMP指南的最新变化 2008 年7月1日，欧盟将药品质量风险管理的全部内容纳入GMP指南中，即将ICH-Q9要求整体植入，其中明确指出：要可靠地达到要求的质量目标，必须有一个综合的设计，正确实施系统，整合药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系与质量风险管理，并且应当全部文件化，同时对其有效性

12、进行检测。欧盟在实际的核查中也完全按照这些要求来执行。 二、 ICH-Q7 包括内容 帮助理解ICHQ7（原料药生产质量管理规范指南）中关于物料管理的各个章节的原意、涵义和实施操作，集中ICH国家GMP官方、PIC/S成员国以及GMP先进国家的物料规范操作经验，解答实践中疑难问题（隔离、取样、非第三方放行、污染与交叉污染、物料流转过程的GMP缺陷等），提供基于风险分析的GMP科学思维方式方法。物料仓储管理良好规范（GSP）/物料分发管理良好规范（GDP）：GSP和GDP是在储存和分发方面的实践操作指南，为实施GMP物料管理规范提供了更加具体的要求，是医药企业建立物料管理规范和适应美欧GMP认证

13、可以借鉴的重要操作性指南。 三、ICH-Q8内容 ICH-Q8 对药物开发的关键概念作了进一步的阐述。其描述的设计质量（Quality by design, QbD）标准，表明了所述的的概念和工具（如，设计空间）是如何能被所有剂型的申请者应用实施的。当一家企业选择将设计质量和质量风险管理（ICH Q9，质量风险管理）与适宜的药物质量体系相联接的话，则提高了出现基于科学和基于风险的法规体系的机会。 （见ICH Q10，制药质量体系）三、ICHQ8内容 药物开发的方法：无论在何种情况下，产品都应被设计成符合患者的需求，符合拟定的产品性能。产品开发的策略因公司而异，也因产品而异。产品开发的方法和程度

14、也各不相同，这些均应在申请文件中得以概述。申请人会选择基于经验的方法，或更系统的方法用于产品开发。这些方法的对比说明见附录1。 更系统的开发方法（也被定义为设计质量）可以包括，如，整合现有知识，运用实验设计进行研究的结果，运用质量风险管理和在整个产品生命周期内运用知识管理（见ICH Q10）。这样的系统方法可以加强达到质量的工艺，并有助于监管者更好地理解公司的战略。产品和工艺理解能通过产品生命周期中获得的知识得以更新。更好的产品及其生产工艺理解能为更灵活的法规体系建立基础。法规灵活度是能根据注册申请中提供的相关科学知识水平来预定的。递交至官方机构的申请文件和相应的法规评审，其基础形成和相关知识

15、的是获得必须基于科学和风险，而不是收集到的资料。 三、ICHQ8内容 药物开发应，至少包括下列要素: 1、确定目标产品的质量，安全和功效相关概况，需考虑，如用药途径，剂型，生物利用度，剂量和稳定性。 2、确定药物关键质量属性，以使对产品质量有影响的产品特性能得以研究和控制。 3、确定药物活性成分，赋形剂等的质量属性，并选择赋形剂的类型和量以使药品达到理想的质量。 4、选择适宜的生产工艺。 Q8明确地提出了QbD的概念，即设计决定质量。这个概念将我们现在的理念又向前推进了一大步。过去认为质量靠检验，现在认为质量是生产出来的，最新的理念就是QbD。 四、ICH-Q9主要内容 沟通 促进信任与理解企

16、业运作申报生产 监管机构 运作：审核 检查四、ICH-Q9主要内容FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP-一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。风险管理包括的内容：一般倾向于将整个风险管理过程（注意：风险管理是一个持续的过程）分为三个部分，即：风险评估（Risk Assessment），风险控制（Risk Control）和风险回顾（Risk Review）。 四、ICH-Q9主要内容 风险评估： 一般包括风险识别（Risk Identification），风险分析（Risk An

17、alysis）和风险评价（Risk Evaluation）三个部分。四、ICH-Q9主要内容 风险控制： 一般包括风险降低（Risk Reduction）和接受风险（Risk Acceptance）两个部分。其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要相当的经验以帮助判断。因为风险接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。 四、ICH-Q9主要内容 在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（Risk Communication）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风

18、险降低至预期的等级。 四、ICH-Q9主要内容 风险回顾： 是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。 四、ICH-Q9主要内容综上所述，风险管理是一个连续的工作，需要持续而长期的跟踪和回顾，当然如果你按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。至于风险管理应该从哪里开始，即所谓风险发起，一般认为可以从验证主计划的完成开始，然后在IQ，OQ，PQ及工

19、艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，然后是定期或变更后的重新评估等。四、ICH-Q9主要内容基本程序1、风险审核：审核活动2、审核质量风险管理程序的输出/结果3、考虑新知识和经验4、应用于计划内的或未经计划的事件5、建立机制、审核或监控相关事件6、必要时重新考虑风险接受决策四、ICH-Q9主要内容风险管理方法学支持基于科学知识的决策（附录）列出了很多（质量风险管理工具的）实例，但是其它的或新的工具也可以使用没有一种适合于所有情况的工具特定的具体风险不一定必须采用相同的工具来处理使用某种工具时，调查应深入细致到什么程度应视具体风险情况而定根据其文化和经验，不同的企业、

20、咨询公司和监管当局可能适合使用不同的工具四、ICH-Q9主要内容有助于管理质量风险的因素系统风险（设施人员） -例如操作界面，操作工的风险，环境，要素（例如设备），IT，设计原理系统风险（组织结构） -例如质量体系，控制，测量，文件，法规符合性工艺风险 -例如工艺操作参数和质量参数产品风险（安全性有效性） -例如质量特性：按照质量标准进行检验获得的数据四、ICH-Q9主要内容风险管理方法学支持采用基于科学和知识的和实用的方法进行决策执行质量风险管理程序的各个步骤- 提供了文件化的、透明的和有重现性的方法- 对现有的知识进行评估- 对发生可能性、后果严重性以及（某些情况下）可发现性进行评估在具体

21、领域中使用相关工具不同工具的联合使用可能会带来灵活性质量风险管理的严格和正式程度- 应该与所处理问题的复杂性和危险程度，以及现有的相关知识相一致非正式的方法- 基于经验的方法和/或内部程序 四、ICH-Q9主要内容 概述：一些工具和关键词的介绍失效模式和影响分析（FMEA） 将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤失效模式模式，影响和危害度分析（FMECA） FMEA将后果严重性，发生可能性，发现可能性与风险水平联系起来故障树分析（FTA） 故障树模式与相关专家结合起来危害分析和关键控制点（HACCP） 系统的，主动的和预防性的风险管理方法危害和可操作性分析（HAZOP） 头脑风暴技术预先危害

22、分析（PHA） 风险事件发生的可能性风险分级和过滤 通过评估每个风险相关因子对风险进行比较和分级支持性的统计工具 合格控制表（见ISO7966） 控制表（例如） 数学平均值和警报限的控制表（见ISO7873） 累计表；“CuSum”（见ISO871） 休哈特控制图（见ISO8258） 加权移动平均法 实验设计（DOE） 佩尔托排列图 工艺能力分析 柱状图 使用其它你熟悉的工具四、ICH-Q9主要内容将质量风险管理融入工业界和监管机构的活动是“基于科学知识的”决策的基础不能免除企业符合法规要求的义务可能影响直接法规疏忽的程度和水平严格和正式程度应该与所处理问题的复杂性和危险程度相一致更新现有指南

23、时将贯彻质量风险管理原则 四、ICH-Q9主要内容 Q9与其它质量指南有什么区别？ 1、它提供了决策的原则和框架 2、Q9是一种质量改进方法学 3、它是一个“指南”，不是一个“SOP”。简单、灵活、非强制性。四、ICH-Q9主要内容 它支持基于科学的决策促进沟通，提高透明度支持信任关系的建立Q9既给企业界，也给监管当局（CA）提供了指南四、ICH-Q9主要内容 ICH Q9不适用： Q9不免除相关法律法规的要求； 不是监管当局取代公司进行决策。 五、ICH-Q10主要内容 旨在建立一个新的三方指南，描述建立和维持一种受控状态，保证符合质量要求的药品的实现以及推动整个产品生命周期中的持续改进所需

24、的有效质量体系的模型。欧洲药品管理局（EMEA）最近发布了一个关于ICH Q10实施的概念性文件，为欧盟GMP法规相关部分的重新审核提供了确实的依据，内容主要是关于质量概念以及质量保证。该文件非常重要，因为欧洲药政官方很可能通过增加一个GMP附录的方式，以使ICH Q10指南的实施在欧盟范围内生效。 五、ICH-Q10主要内容重新审核的目的是为了将欧盟GMP法规与ICH Q10中的相关概念进行统一，尤其是关键的质量概念，比如偏差管理或纠偏与预防行动（CAPA）。这些概念清晰地与质量保证相关，并且对一个完全GMP合规性系统的建立非常重要，而这些概念在现今的欧盟GMP法规中没有使用，但是它们包含在ICH Q10中，Q10使用了健全的质量管理系统（如ISO）中的一些先进的概念。Q-10文件是欧盟可能新修改GMP的第一步，将会方便制药公司执行质量系统先进的概念，以保证持续的改进以及对其执行良好的反应能力。文件还会防止实施中主动实行与强制实行的混淆，这实际上正是ICH指南与欧盟GMP的重要区别所在。 五、ICH-Q10主要内容ICH-Q10在IS