AEDs的联合应用课件

1、AEDs的联合应用 复旦大学附属华山医院神经内科王开颜2癫痫患者的治疗目标完全控制惊厥没有或只有轻微的副作用保持正常的生活方式而不仅仅是减少发作。Fast Facts: EpilepsyHealth Press, 2005. p. 38Martin Brodie, Steve Schachter, Patrick KwanBrodie M et al, Fast Facts: Epilepsy; Health Press, 2005:38.评估疗效与副作用概述癫痫病的药物治疗原则 单药治疗原则 联合治疗原则近十年治疗上的三大进展单药治疗 monotherapy; TDM therapeutic

2、 drug monitoring;新型抗痫药物 newer agents 使约80%癫痫患者的癫痫发作得到控制，大大改善了癫痫病人的生活质量目前，癫痫已成为神经科中治疗效果最好的一种疾病。抗癫痫联合用药的现代观点 对单用原则的挑战 单药仍是抗癫痫治疗的基本原则 Seizurecontrol in 50% of patients Less side effects Avoidance of adverse AED interactions Easier management Lower cost主要观点 1 单药的疗效60% 2 新药的添加治疗往往是成功的. 3 药物的疗效与总剂量有关,而与药物

3、的种类没有关系. 4 副作用的产生主要与单剂量有关,联合用药可通过减少药物的剂量来减少药物的副作用 5 其它的疾病证明联合用药可能更加合理. 高血压, PD What Proportion of Physicians Switch to AED Combinations when First Monotherapy Fails?Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513520Karceski et al. Epilepsy Behav 2005; 7 (suppl 1):S1-64 23%29%31%36%37%41%42%48%67%U.S. Fr

4、ance Spain Israel Tunisia Italy Algeria Turkey Greece Syria1%概述新诊断癫痫常使用单药治疗，而联合治疗通常只有在单药治疗失败至少一次后才被考虑。合理的抗癫痫药物应当根据联用药物协同作用的强弱慎重选择，同时不应有药代动力学相互作用和副作用的增加。联合治疗的依据1 不良反应 已有文献报道:在药物负荷相同的前提下,与单药相比,多药联合并不增加药物剂量相关性的毒性2 药代动力学相互作用 传统的AEDs的相互作用多,但近十年来大量新型AEDs的相互作用少何时开始联合治疗已有文献报道: 130例新诊断的癫痫病人,随机分为二组, 分别采用CBZ 4

5、00mg/日,CBZ200mg+VPA300mg/日, 随访12月,多药治疗组停药的比率为14%,单药治疗组 为22%何时开始联合治疗一次单药治疗失败后,在欧洲的调查:23%67%于首次单药失败后选择多药联合,并随访观察12个月,与单药相比,多药治疗的疗效与安全性无差别二次单药无效者,再次单药的失败率极大.推荐多药联合治疗如何联合用药?With 15 AEDs available, 105 different duotherapies are possibleDrugs differ in modes of action and side effect profiles different c

6、ombinations are expected to produce different effectsAED interactions also differ depending on the combination chosen理想的联合用药的特征No pharmacokinetic interactionsPotentiation of seizure-suppressing effectsInfra-additive toxicity Improved therapeutic index联合用药原则1）选择与原用药物作用相加的药物 VPA+LTG；LTG+VPA；2）不同作用机制的药

7、物合用 LEV+AEDs 最好不同时使用PHT+CBZ，PB+PMT，VPA+癫健安（丙缬草 酰胺3）不宜选用与原用药物副作用相同或相似的AED合用 PB+苯二氮卓类不使用（均影响认知功能）；TPM+ZNS（体重下降与麻木泌汗障碍、肾结石）联合用药原则注意AED与非AED的不良相互作用肝酶诱导性：PB、PMT、PHT、CBZ、OXC、TPM、苯丙氨酯肝酶抑制作用：VPA联合用药的选择 1 药代动力学的考虑 2 药物作用机制的考虑 3 副作用的考虑如何联合治疗效果更好二种AEDs联合是治疗单药难治性癫痫的一种较为有效的方案Docker等的研究提示:钠离子通道阻滞剂与GABA能药物联合是有效的联合

8、: CBZ+CNZ,CBZ+PB PHT+PB LTG+VPA优于LTG+CBZ或LTG+PHT 表1 自发性癫痫模型抗癫痫药单独或和LEV联用的比较Rafal M. Kaminski, Alain Matagne, Philip N. Patsalos, Henrik Klitgaard. Benefit of combination therapy in epilepsy: A review of the preclinical evidence with levetiracetam. Epilepsia 2009;50(3):387-97.LEV和其它抗癫痫药物在大鼠杏仁核点燃癫痫模型中的相互作用LEV在点燃模型，特别是大鼠杏仁核点燃癫痫模型显示了极佳的治疗效果。低于治疗剂量的LEV即可将丙戊酸、氯巴占、卡马西平、苯巴比妥的抗癫痫作用明显提高，更高剂量的LEV疗效更为显著。 大鼠杏仁核点燃模型抗癫痫药单独或和LEV联用的比较如何联合治疗效果更好目前正在研究的新的联合方案(非AEDs+AEDs)1)AEDs+SSRIs可以显著减少发作和提高病人生活2)P-糖蛋白可增加脑皮质内AEDs浓度,进而提高AEDs的疗效 新一代特异性P-