药理学第十五章 抗球虫药修改后课件

1、抗球虫药Anticoccidial drug内容提要1、球虫病及抗球虫药概述2、分类一：聚醚类抗生素 3、分类二：三嗪类、二硝基类等 4、分类三：磺胺类及其他5、抗球虫药的合理应用 6、耐药机理及抗球虫药研究进展球虫病(Coccidiosis )广泛传播于鸡、猪、兔、犬、猫等动物的一种常见肠道原虫病一种复杂的疫病，受外部因素 、动物机体因素影响它可以被控制，但不能被消灭。病原为不同科属的球虫病原原虫中的艾美耳科艾美耳属的球虫。世界各国已经记载为的鸡球虫种类共有13种之多，我国已发现9个种 不同种的球虫，在肠道内寄生部位不一样，其致病力也不相同 球虫种类 寄生部位堆型艾美耳球虫十二指肠及小肠前段

2、布氏艾美耳球虫回肠及小肠后段巨型艾美耳球虫小肠中段、后段及前段变位艾美耳球虫十二指肠及小肠前段和缓艾美耳球虫十二指肠及小肠前段毒害艾美耳球虫小肠前段及中段早熟艾美耳球虫十二指肠及小肠前段柔嫩艾美耳球虫盲肠哈氏艾美耳球虫十二指肠致病作用破坏肠粘膜，使消化机能障 碍，营养物质不能吸收肠壁血管破裂，大量体液和血液流入肠管内，导致机体消瘦、贫血和下痢崩解的肠粘膜上皮细胞有毒性作用受损的肠粘膜是病菌和肠内有毒物质侵入机体的缺口子孢子、滋养体第1代裂殖体第1代裂殖子第2代裂殖体第2代裂殖子小配子+大配子，合子，卵囊未孢子化卵囊，孢子化卵囊 常用的抗球虫药物聚醚类离子载体抗生素：莫能菌素、拉沙菌素、盐霉素、

3、 那拉霉素、马杜霉素、山度霉素、 海南霉素化学合成药物磺胺类药：磺胺喹恶啉、磺胺氯吡嗪、磺胺二甲基嘧啶、 磺胺间甲氧嘧啶、磺胺间二甲氧嘧啶酰胺类：二硝托胺、硝氯苯酰胺吡啶类：氯吡啶喹啉类：苯甲氧喹啉、癸氧喹啉、丁氧喹啉 胍类: 氯苯胍 抗硫胺素类: 氨丙啉 均苯脲类: 尼卡巴嗪 均三嗪类: 地克珠利、妥曲珠利植物碱类: 常山酮腺嘌呤类: 氟嘌呤抗硫胺类: 二甲硫胺 增效剂类: 乙氧酰胺苯甲酯、二甲氧苄氧嘧啶、乙胺嘧啶 Anticoccidial drug VS Coccidiosis对大多数药物的真正作用机理了解不多 喹啉类：可逆性与子孢子线粒体内电子运输系统结合 氨丙啉：阻断虫体对硫胺素的利

4、用 离子载体类：促进离子通过细胞膜 氟嘌呤：干扰嘌呤的补给途径不同的药物对球虫的不同发育阶段起作用抗球虫药的合理使用1、预防用药2、合理选用不同作用峰期的药物3、使用抗球虫药时要定期变换或联合使用4、严格控制剂量以及疗程，确定药物的有效成分 5、防止药物残留6、合理配伍合理选用不同作用峰期的药物 作用峰期 是指抗球虫药物对球虫发育阶段最有效的时期。不同的药物有不同的作用峰期，掌握药物作用峰期，对合理选用药物有很大帮助。 一般说来，作用峰期在感染后第1、2天的药物，其抗球虫作用较弱，多用作预防和早期治疗用；而作用峰期在感染后第3、4天的药物，其抗球虫作用较强，多作为治疗应用。“轮换用药”的注意事

5、项重点考虑球虫病高发期的拟用药物 充分考虑某些药物存在交叉抗药性 抗生素类药物与化学合成类药物交替使用 同类药物连续使用时应循先弱后强原则 确定拟选药物的使用时间： 3个月 备好1 2种应急情况下使用的药物 注意药物的毒副作用与配伍禁忌 常山酮对水禽有极毒 尼卡巴嗪的热应激 许多抗生素类抗球虫药不能与泰妙灵等药合用 制定穿梭用药方案 小鸡阶段宜选用高效且不影响抗球虫免疫力建立的药物。 大鸡阶段宜选用对小肠球虫病有特效的药物。 中鸡阶段宜选用对盲肠球虫病有特效的药物。即在开始时使用一种药物，至生长期时使用另一种化学结构或作用原理不同的药物。严格控制剂量、疗程,确定药物的有 效成分 用药时要了解药

6、物的有效成分,有效含量,特别注意同一成分不同商品名称，如马杜拉霉素的商品名有“加福”、“杜球”、“克球王”等，这类药物的主要成分均为马杜拉霉素。防止药物残留 为防止药残必须遵守休药期。如克球粉应于鸡产品上市前7d停药,球痢灵为3d,球净对肉鸡为7d,蛋鸡为开产前10d,磺胺类为7d等。禁用毒性大的抗球虫药。合理配伍禁忌 要考虑所选抗球虫药物和其它抗生素或药物之间的配伍禁忌问题，如盐霉素、莫能霉素不能与泰乐菌素、泰妙菌素和竹桃霉素同时使用；氨丙啉与VB1大于10mg/kg有明显的拮抗作用等 常规禽用药物的配伍 药物名称 马杜霉素铵 拉沙里菌素 莫能霉素 甲基盐霉素 盐霉素 泰妙灵 + - - -

7、 竹桃霉素 + ？ - - - 红霉素 + + - - - 磺胺药 + - - - 氯霉素 + - - - - 泰乐菌素 + + - - - 注：“+”：配伍；“-”：禁忌；“”：介于二者之间；“？”：无资料聚醚类离子载体抗生素聚醚类抗生素（Polyether ionophores）又称离子载体抗生素，是由发酵生产而成。这类药物具有抗球虫和抗菌作用，并且能促进动物发育和提高饲料转化率。在20世纪50年代就被发现但其抗球虫活性直到莫能菌素被分离出来，并确定了它的特性后才被人们所认识。 1.具有很广的抗虫谱，对常见的种鸡艾美耳球虫都有抗虫活性 2.一般用于鸡球虫病的预防 3.没有严重的球虫耐药性问

8、题 4.部分品种如马杜霉素毒性较大 5.对鸡艾美尔球虫的子孢子和第一代裂殖生长阶段的初期虫体具有杀灭作用 6.作用峰期在感染后第二天 7.对哺乳动物毒性大共同特点：马杜霉素作用机理莫能菌素、盐霉素，马杜霉素与单价阳离子亲和力大；拉沙菌素则除了与单价阳离子结合外，尚可与二价阳离子(Mg2+Ca2+)结合；药物在进入宿主细胞前先浓缩于球虫子孢子及裂殖子，引起球虫细胞内离子浓度过高，水通过渗透作用进入细胞内，从而使子孢子及裂殖子膨胀、破裂而杀死球虫。同时球虫细胞为了排除细胞内多余的离子，能量耗尽，也是其死亡原因之一。莫能菌素(monensin)又名莫能星，瘤胃素，牧宁霉素。由肉桂链霉菌的发酵产物中分

9、离而得，是第一个开发和市售的抗球虫的专用抗生素。一般用其钠盐。作用和应用广谱抗球虫药。对鸡柔嫩，毒害，堆型，巨型，布氏，变位艾美尔球虫等6种常见鸡球虫均有高效杀灭作用，用于预防鸡球虫病该药作用峰期为感染后第二天，主要杀死鸡球虫生活周期中的早期（子孢子）阶段莫能菌素对动物体内产气荚膜芽孢梭菌等G+有抑制作用，可预防坏死性肠炎对肉牛有促生长作用注意本品应用较低剂量时，机体可逐渐产生较强的免疫力。对蛋鸡只能应用较低剂量，这样既能预防鸡球虫病，又不影响免疫力的产生。马杜拉霉素(maduramicin)又名马杜米星。是由马杜拉放线菌的发酵产物中分离而得，常用其铵盐。作用与应用： 马杜拉霉素是聚醚类抗生素

10、中效力最强的离子载体型抗球虫剂，抗球虫谱广，对子孢子和第一代裂殖体具有抗球虫活性。 广谱抗球虫药，可有效地控制6种致病性艾美耳球虫，而且也能有效控制其它对聚醚类离子载体抗生素具有耐药性的虫株。本品对鸭球虫病也有良好的预防效果。毒性：是聚醚类离子载体抗生素中毒性最大的一种，可引起鸡不同程度的中毒，超急性中毒死亡时，几乎不出现任何症状。于12d天内急性死亡的家禽，一般临床可见水样腹泻，腿无力，行走和站立不稳，严重者两腿麻痹，昏睡甚至死亡。亚慢性中毒家禽表现食欲不振，腿无力，增重和饲料转化率下降等。也可引起牛，羊，猪中毒，对马属动物毒性较小。主要是心肌和骨骼肌不同程度的受损。特点：具有用量少、无残留

11、、不易产生抗药性等特点，而且可以和其它如红霉素、氯霉素、磺胺等药物同时使用，在临床中广泛用于球虫病的防治。山度霉素（semduramicin）：是一种新型的聚醚类离子载体抗生素，其预混剂用于预防鸡球虫病。对鸡抗球虫药效高于盐霉素。 甲基盐霉素(narasin）：能有效地防治鸡球虫病，且不影响雏鸡的生长发育；有效地防治肉鸡坏死性肠炎。不用于火鸡和其他禽类。 那拉菌素（Narasin）：本品的离子载体活性与盐霉素相似。用于预防禽球虫病。与尼卡巴嗪伍用，药效增强。罗奴霉素：1975年首次发现，具有良好的抗球虫作用。其它聚醚类离子载体抗生素应用聚醚类抗生素注意问题1.聚醚类抗生素剂量过高后对宿主的免疫

12、力有很明显的抑制作用，过量会引起中毒，从而造成一定的经济损失，所以应严格控制使用剂量。 抗氧化剂维生素E 或硒对动物聚醚类抗生素中毒有一定的保护作用注意配伍禁忌： 禁止与竹桃霉素和泰妙菌素共用(一般指在用过这两种抗生素之前或之后7d内不得使用)；不与其它抗球虫药配伍。二硝基类 有二硝托胺（硝苯酰胺）、硝氯苯酰胺、硝苯酰胺、乙酰磺胺硝苯和尼卡巴嗪等几种。 目前主要应用二硝托胺和尼卡巴嗪。 （二硝托胺（Dinitolmide）1.理化性质 又名球痢灵， 化学名3，5-二硝基邻甲基苯酰胺，分子式：C8H7N3O5，分子量225.16，结构式如下： 2.作用与应用（1）作用谱较广，对多种球虫有抑制作用

13、，主要用于防治盲肠 中的柔嫩艾氏球虫和小肠中的毒害、波氏、巨型、堆型等 艾氏球虫，但对堆型艾美耳球虫效果稍差。 （2）主要作用于球虫第一代和第二代裂殖体，作用峰期是感染 后第3天。（3）不影响鸡对球虫产生免疫力，适用于蛋鸡肉用种鸡。（4）与硝基呋喃类又交叉耐药性。 3.制剂与用量 25二硝托胺预混剂，混饲， 500g/100kg。注意产蛋期禁用，休药期3天。 （尼卡巴嗪（Nicarbazin） 又名球虫净，分子式：C13H10N4O5 ，分子量：426.39，是4，4-二硝基苯缩脲（DNC）和2-羟基-4，6-二甲基嘧啶（HDP）两种单体经一定的工艺制成的复合体。结构式如下：作用与应用（1）主

14、要对鸡盲肠球虫柔嫩艾氏球虫、堆型艾氏球虫、巨型艾 氏球虫、毒害艾氏球虫及布氏艾氏球虫有效（2）主要作用于球虫的第二代裂殖体，对球虫生活史的其他阶 段无效，作用峰期是感染后第4天。不影响鸡对球虫产生 免疫力，安全性较高（3） 作用机制与离子型抗球虫药物多少有些相似之处（4）作用特点是杀灭球虫的作用大于抑制作用，耐药性缓慢（5）缺点：用量大时会使鸡厌食，引起轻度贫血，导致生长抑 制，蛋壳颜色变浅，受精率下降，对热应激敏感， 可能有致突变和致畸作用。 用法与用量：（1）尼卡巴嗪预混剂（20） 混饲 ，每1000kg饲料 禽 125g，休药期4d。（2）尼卡巴嗪、乙氧酰胺苯甲酯预混剂 混饲 每1000

15、kg饲料 禽 500g，休药期9d。均三嗪类主要是妥曲珠利和地克珠利两种 具有广谱、高效、低毒的特点，并且用药浓度最低。作用机理独特，与其他抗球虫药无交叉耐药性 研究发现，用药后球虫细胞的所有发育阶段都受到损害，干扰核的分裂及线粒体作用，干扰虫体代谢 妥曲珠利（Toltrazuril） 又名百球清，化学名为甲苯三嗪酮，分子式C18H14F3N3O4S ，分子量425.4 ，结构式见下： 2.作用与应用广谱，可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫。对哺乳动物球虫、孢子虫和弓形体也有效。高效，作用于所有艾美耳球虫在机体细胞内的各个发育阶段；作用峰期为感染后16d。低毒，安全性高，可耐受十倍以上推荐剂量，

16、不影响鸡对球虫产生免疫力。但连续用药易产生耐药性。生物利用度高，不影响采食和饮水，不影响生长和饲料利用率。 药代动力学特点是生物半衰期长达2d。作用机理独特 对其他抗球虫耐药的虫株也十分敏感。 可在球虫正常发育阶段诱导虫体细胞内质网和高尔基体发生膨胀，从而使细胞核周围空间的分布发生异常。 同时，妥曲珠利还抑制球虫呼吸链酶活性，抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作用，结果导致球虫的呼吸作用受阻，从而影响虫体的正常新陈代谢，导致球虫死亡。因而，杀虫作用大于抑虫作用。3.用法与剂量饮水剂，混饮，1L水25mg，连用2天。混饲，100kg饲料2.5g。地克珠利（Diclazuril）化学名为氯嗪苯乙氰，分

17、子式C17H9C13N4O2，分子量407.64，结构式见下： 2.作用与应用 （1）抗球虫谱非常广，抗球虫效果优于作用于第一代裂殖 体的莫能菌素等聚醚类药物和其它抗球虫药。高效、 低毒，是目前混饲浓度最低的一种抗球虫药。（2）主要作用于子孢子和第一代裂殖子的早期，作用峰期 是感染后13d。同时还能强烈抑制卵囊的排出，因此 非常适合于使用离子型抗球虫药后作球虫及其卵囊的 “清除”计划。（3）半衰期短，无停药期，用药两天后作用基本消失，必 须连续用药。（4）抗药性产生最慢，但连续用药易产生耐性与其他药交 替使用。研究发现与中药配伍，效果更好。 3.用法与用量（1）地克珠利预混剂（有0.2和0.5

18、两种） 混饲，每1000kg饲料，禽1g （按原料药）（2）地克珠利溶液（0.5） 混饮，每1L水，鸡0.51mg （按原料药计）吡啶类主要是氯羟吡啶，作用谱广，对7种球虫有效，易产生耐药性。氯羟吡啶（Clopidol） 又名克球粉，分子式C7H7Cl2NO；分子192.04，结构式见下： 作用与应用作用谱广，对7种艾美耳球虫均有效，尤其对柔嫩艾美耳球虫作用最强。主要作用在子孢子发育阶段，使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天，作用峰期是感染后第1d。抑制宿主体对球虫产生免疫力。因其抑制球虫活性最高的时间是子孢子阶段，故应极早在饲料中使用。如果中间停止用药，球虫会再发育，故连续使用才有效果，但

19、易使球虫产生耐药性。 主要用于禽、兔球虫病的预防。注意产蛋期禁用。 用法与用量 混饲，每1000kg饲料，禽125g，兔200g。氯羟吡啶预混剂（含量25） 混饲 鸡 每1000公斤饲料加入本品500g， 兔 每1000公斤饲料加入本品800g。休药期 鸡5d，兔5d。喹啉类包括苯甲氧喹啉、癸氧喹啉和丁氧喹啉三种。作用峰期在感染后第1天，主要抑制球虫的子孢 子，对所有球虫都有效。其作用机理为可逆性的与子孢子线粒体内电子运输 系统部分结合，阻断任何需要能量的反应。 缺点：难以完全抑制卵囊产生，故易产生耐药性，并预防剂量即抑制动物对球虫的自身免疫力。因而应用受到限制。主要用于肉用仔鸡。由于本类药吸

20、收量少，毒性低，组织残留少，主要用于肉用仔鸡饲料中全期添加剂，来预防球虫病。 另外，喹啉类与氯羟吡啶结构类似，但两者间无交叉耐药性，混合并用有增效作用。本类药物中甲苄喹啉抗球虫效力最强，是乙羟喹啉的2倍、丁氧喹啉的10倍。如本品以5毫克/千克饲料混饲，其抗虫效力相当于氨丙啉62.5毫克/千克饲料及球痢灵125毫克/千克饲料的效力。 饲料中添加量（肉用仔鸡）： 丁氧喹琳：825t； 葵氧喹啉：2030t； 甲苄喹啉：20。停药期3天。磺胺类作用机理是干扰虫体叶酸的代谢，主要作用于球虫无性繁殖阶段，抑制第二代裂殖体的发育，对第一代裂殖体亦有一定作用，其对盲肠球虫病的作用峰期在感染后第四天，磺胺类药物具有抗菌作用可用于治疗球虫病并发的肠炎。使用时必须用足够的剂量和连续用药，才能有效。磺胺喹噁啉 作用与应用：为磺胺类药物中供治疗球虫病用的药物。对鸡巨型、布氏和堆型艾美耳球虫作用最强，但对柔嫩及毒害艾美耳球虫作用较弱，需要较高剂量才见效，常与氨丙啉或抗菌增效剂合用，以增强药效。主要用于治疗鸡、火鸡球虫病，对家兔、羔羊、犊牛球虫病也有治疗效果。注意事项：可引起与维生素k缺乏有关的出血和组织坏死现象。也可使红细胞和淋巴细胞减少。可使产蛋率下降，蛋壳变薄，不宜用于产蛋鸡。 肉鸡宰前停药10天。磺胺氯吡嗪 作用与应用：与磺胺喹噁啉