他汀在大血管并发症管理中的证据和机制课件

1、他汀在大血管并发症管理中的证据和机制糖尿病是冠心病的等危症P 0.001P 0.001P 0.001Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率糖尿病非糖尿病18.8%3.5%45.0%20.2%0%10%20%30%40%50%有心梗病史无心梗病史有心梗病史无心梗病史发病率 %2型糖尿病是冠心病的“等危症”糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的24倍，死亡率高56倍 其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心脏病往往还合并有心肌

2、与心脏自主神经的损害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病 “糖尿病就是心血管疾病” 临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并发症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人数的7580。 糖尿病与冠心病、高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因 糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性炎症等 糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖血脂紊乱性疾病。 糖尿病与并发的动脉粥样硬化症（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症） 75%由于冠状动脉粥样硬化症 25%由于脑血管或外周血管疾病糖

3、尿病并发症的住院治疗患者超过75%是因为动脉粥样硬化症新近诊断出患有2型糖尿病的患者中超过50%患有冠心病 Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). .糖尿病患者大血管事件风险显著增高约65%糖尿病患者死于心血管病心衰2-5倍卒中风险2-4倍T2DM大血管并发症冠心病死亡风险2-4倍不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性卒中/TIA严重下肢缺血/间歇性跛行心血管死亡动脉粥样硬化稳定性心绞痛/间歇性跛行血栓形成Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:

4、365-372.糖尿病大血管并发症的核心机制：动脉粥样硬化ADVANCE微血管事件大血管事件14%P=0.016%P=0.32？VADT12%P=0.14？ADVANCE10%P=0.16？1. N Engl J Med 2008;358:2560-72. 2. N Engl J Med 2009;360:129-39. 3. N Engl J Med 2008;358:2545-59.强化降糖微血管获益显著，但大血管获益有限糖尿病患者积极抗动脉粥样硬化治疗他汀是首选美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著

5、降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事

6、件的基石地位一级预防研究：他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险研究糖尿病患者 (N)研究对象总数(N)他汀剂量事件发生率变化 vs. 安慰剂CARDS 2,8382,838阿托伐 10mg/d37% (p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐 10mg/d23% (P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐 2040mg/d44% (NS)HPS 2,9127,150辛伐 40mg/d33% (p=.0003)PROSPER6235,804普伐 40mg/d27% (NS) 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚组分析 1 or 2 型糖尿病 注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不

7、同二级预防研究：他汀显著降低CHD+DM患者心脑血管事件风险研究糖尿病患者 (N)研究对象总数(N)他汀剂量事件发生率变化 vs. 安慰剂4S4S再分析2024834,444 4,444辛伐 2040mg/d辛伐 2040mg/d55% (p=.002) 42% (p=.001)CARE5864,159普伐 40mg/d25% (p=.05)LIPID1,0779,014普伐 40mg/d19% (NS)LIPS2021,677氟伐 80mg/d47% (p=.04)TNT1,50010,001阿托伐 80 vs. 10mg/d25% (P=0.026)GREACE3131,600阿托伐 24

8、mg/d58% (P0.001)糖尿病病史； 糖尿病病史或葡萄糖126 mg/dL； 1 or 2 型糖尿病 注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同年安慰剂立普妥累积危险 (%)051015012344.75Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中37%P=0.001 因立普妥显著降低心脑血管事件，该研究比原计划提

9、前2年多提前结束CARDS：立普妥显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险 亚组 mmol/L(mg/dL) 安慰剂n (%)立普妥n (%) HR (95%CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6

10、)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67主要终点的临床获益与基线血脂水平无关.2.4.6.811.2 立普妥更好 安慰剂更好Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.临床意义 CARDS

11、提示：即使胆固醇水平正常的糖尿病患者他汀治疗也能获益。 糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅遵循设定的LDL-C目标值，更应考虑整体心血管风险CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标，推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新Lancet 2008; 371: 117-12514项他汀随机研究，18,686名糖尿病患者 (2型糖尿病17,220名)胆固醇治疗研究协作组(CTT, 2008)：他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件主要冠脉事件冠脉重建术卒中主要血管事件LDL-C每降低1mmol/L，相对风险下降22%25%21%21%全因死亡9%血管性相关的死亡13% 无论男女老少，肥胖

12、与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。 Dr. Colin Baigent (CTT协作组成员，牛津大学) Lancet 2008; 371: 117-125糖尿病类型性别年龄是否降压治疗BMI收缩压舒张压吸烟状况eGFRCV风险CTT 2008：无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益CTT 2008同样证实：他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关Lancet 2008; 371: 117-125TCLDL-CHDL-CTGLDL/HDL权威杂志述评：所有糖尿病患者均应给予他汀治疗Dia

13、betes Care 2009;32(supple 2):S378-383所有糖尿病患者都应该接受他汀治疗，使LDL-C下降至少30-40%，至40岁 +CVD危险因素无论基线LDL-C水平DM无CVD，40岁LDL-C 100 mg/dl或合并多个危险因素70mg/dl(1.8mmol/L)他汀治疗人群LDL-C目标值100mg/dl(2.6mmol/L)DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61(高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史)ADA指南：绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗增高降低TGVLDLLDL 轻微增高，以小而密LDL (sdLDL)为主Apo B

14、HDLApo A-I 糖尿病患者的脂质异常特点小而密LDL的致动脉粥样硬化作用更强小而密的LDL 颗粒与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长（正常的LDL大约一天被受体清除， 小而密的LDL 颗粒可能长达数天） LDL载脂蛋白B糖基化，使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞小而密的LDL易被氧化，导致氧化LDL水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤Turner, et al. BMJ.1998;316:823-828.LDL-胆固醇 下降 1 mmol/L 36%HDL-胆固醇 增加 0.1 mmol/L 15%收缩压 下降10 mmHg 15%

15、糖基化血红蛋白 下降1% 11%冠心病主要危险因素 治疗干预 预计危险性降低糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低LDL-C 多项指南均强调：糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低LDL-C -ADA指南/中国糖尿病防治指南/NCEP ATP指南/中国成人血脂异常防治指南英国UKPDS研究一线用药他汀 (HMG-CoA还原酶 抑制剂)贝特类 (贝丁酸衍化物) 二线用药胆酸螯合剂 烟酸糖尿病患者, 烟酸用量应2 g/天。 推荐使用短效烟酸。对脂蛋白的作用LDLHDLTGAmerican Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S

16、86.：强效降低：有降低作用：强效升高：有升高作用 ：无作用他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药阿托伐他汀显著降低sdLDL水平S. Baldassarre et al. International Journal of Cardiology 104 (2005) 338345 前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者 (n=54) 随机给予阿托伐他汀10mg或20-40mg，治疗3个月sdLDL自基线降低百分比 (%)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀20-40mg总体-28.8%(P0.0001)-45.3%(P0.00005)-38.2%(P0.000001)阿托伐他汀对糖尿病患者LDL粒子亚型影响小而

17、密LDL 大而轻LDLMetabolism, Vol 51, No 3 (March), 2002: pp 334-342 随机双盲研究，2型糖尿病或空腹血糖受损的患者 (N=20) 随机给予阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗，随访60天LDL粒子直径（nm）基线 阿托伐他汀基线 阿托伐他汀 安慰剂患者数治疗前后LDL平均直径变化治疗前后不同直径LDL粒子分布情况2. 其他机制他汀在糖尿病患者中获益机制的探索AGEs内皮功能异常血管炎症修饰LDL和 HDL 清道夫受体胆固醇转运AGE受体 YYYYYY动脉硬化心肌顺应性LOX-1AGEs与动脉粥样硬化Clin Exp Med (2006) 6:19

18、1193阿托伐他汀降低AGEs的作用独立于降脂作用之外共入选25名无CVD病史的2型糖尿病患者，其中16名接受阿托伐他汀10mg治疗，9名接受饮食控制干预，随访4周阿托伐他汀治疗组饮食控制组P=NS治疗前 治疗后治疗前 治疗后阿托伐他汀显著降低糖尿病患者的AGEs水平Endocr J. 2008;55(5):861-6 入选30名T2DM患者和11名健康受试者， 通过高分辨超声检查受试者臂动脉血流诱导的血管扩张(内皮依赖的, FMD)和硝酸甘油诱导的血管扩张(非内皮依赖的, NID)以及CIMT。 服用阿托伐他汀10mg/d, 服药6周7.6218.2212.6521.430510152025

19、FMDNID治疗前治疗后P0.001P=0.007%*FMD及NID升高表示内皮功能改善阿托伐他汀治疗6周显著改善糖尿病患者内皮功能阿托伐他汀下调糖尿病患者重要炎症转录因子表达，从而抑制炎症反应 入选T2DM患者(N=22)，给予阿托伐他汀20mg/d治疗8周，于治疗前和治疗后分别测定其炎症因子和炎症标记物水平*P0.05阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核NF-kB的影响J Atheroscler Thromb 2010;17:539-545Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质

20、蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性他汀类药物 糖基化终产物(AGE)水平 除调脂作用外，他汀通过多效性作用影响动脉粥样硬化进程立普妥在糖尿病患者抗AS、降低大血管事件风险中的独特价值与其他他汀相比，立普妥改变LDL粒子亚型疗效更确切他汀改变LDL粒子亚型的研究数量（+）未改变LDL粒子亚型的研究数量（）立普妥30辛伐他汀713普伐他汀311氟伐他汀61Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 205217在降糖治疗基础上，立普妥20mg显著降低糖尿病患者的IMT及斑块检出率实用医学杂志2009年第

21、25卷第4期 合并有颈动脉斑块的糖尿病患者(n=71) 随机分为立普妥20mg组和安慰剂组，随访24周 使用颈动脉超声测定颈动脉IMT和颈动脉斑块颈动脉IMT (mm)立普妥组安慰剂组斑块检出率 (%)立普妥组安慰剂组P0.05P0.05治疗前治疗后1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd J, et al. Diabetes

22、 Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Journal 2006;27:23232329. 6. 美国糖尿病学会第67届年会 使用药物不合并大血管并发症的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDS1N=2,838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1,501PROVE IT5N=978SPARCL6N=794立普妥 10mg vs 安慰剂立普妥 10mg vs 安慰剂立普妥平均24mg vs 常规治疗立普妥 80mg vs 10mg 立普妥 80mg vs 普伐40mg 立普妥 80mg vs安慰剂主要心血管事件37%P=0.00123%P=0.036主要血管事件或死亡58%P0.000125%P=0.026急性心脏事件25%P=0.03主要冠脉事件51%P40岁 +CVD危险因素无论基线LDL-C水平DM无CVD，40岁LDL-C 100 mg/dl或合并多个危险因素70mg/dl(1.8mmol/L)他汀治疗人群LDL-C目标值100mg/dl(2.6mmol/L)立普妥20mg及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求(高血压、低HDL-C、吸烟、CH