急诊内科交流课件

1、糖尿病患者的药物治疗国内糖尿病的流行病学情况糖尿病患病率已经上升到9.7%，患病人群达到9240万糖代谢调节受损15.5%，受损人群达1.482亿。N Engl J Med 2010; 362:1090-1101糖尿病诊断标准（1997 ADA）（1999 WHO）空腹血浆葡萄糖浓度（FPG）126mg/dl（7.0mmol/L）OGTT 2小时的血浆葡萄糖浓度（2hPG）200mg/dl（11.1mmol/L）有典型高血糖症状或高血糖危象+随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl（11.1mmol/L）注意：在缺乏明确的高血糖存在时，诊断标准1及2必须被证实糖尿病诊断标准的修改建议（2010 AD

2、A）HbA1c作为糖尿病诊断的指标之一未来的趋势。中国人HbA1c切点是多少？6.5%？6.3%？糖尿病的药物治疗胰岛素非胰岛素降糖药物胰岛素制剂的类别按照来源分类按作用时间长短可分为：速效胰岛素：赖脯胰岛素（优泌乐） 、门冬胰岛素（诺和锐）短效胰岛素：优泌林R、诺和灵R中效胰岛素: 优泌林N、诺和灵N预混胰岛素： 优泌林70/30、诺和灵30R(50R)、优泌乐25、诺和锐30长效胰岛素：甘精胰岛素 短效胰岛素 速效胰岛素类似物中效胰岛素 长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)起效时间30-60 分10-15 分1-3 小时1.5-3 小时峰值2-4 小时60-90 分5-8 小时无峰值有效时间5-

3、8 小时4-5 小时16- 18 小时24 小时 临床应用餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10 20餐时或餐前、餐后立即注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10 20早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的产生；控制空腹血糖，全天约占胰岛素总量的50每天任一时间注射一次，提供全天所需要的基础胰岛素，控制空腹血糖短效胰岛素（常规胰岛素）目前有：优泌林R（美国礼来公司）诺和灵R（丹麦诺和诺德公司）短效胰岛素（常规胰岛素）胰岛素于1921年被发现并于1922年被用于临床。最初来自对动物胰腺进行萃取和纯化而来，主要来自牛、猪或牛

4、-猪混合制剂。重组DNA技术产生的常规胰岛素被称为人常规胰岛素，其氨基酸序列与人胰腺来的胰岛素完全一致。短效胰岛素（常规胰岛素）人胰岛素的起效时间比相应的动物胰岛素稍快，作用时间稍短。与动物胰岛素制剂相比，人常规胰岛素大大减少了脂肪萎缩、脂肪增生和胰岛素过敏。赖脯胰岛素、门冬胰岛素的肽链结构变化超短效人胰岛素类似物常规Ins作为注射制剂时，在溶液中以六聚体形式存在。须解离为双聚体或单聚体才能进入循环。解离需要30-60min决定了常规Ins的起效时间和作用的曲线。超短效胰岛素改变了氨基酸后，其分子形成六聚体的亲和力减弱。注射到皮下时，这种六聚体比常规Ins更快的解离为双聚体和单聚体导致快速起效

5、和达峰和作用时间更短。超短效人胰岛素类似物超短效注射后起效很快，容易诱发餐后早期出现低血糖反应，因此患胃轻瘫的糖尿病患者使用时务必小心。为了减少低血糖发生的风险，胃轻瘫的患者往往需要将注射超短效的时间推迟到进餐结束后。中效胰岛素目前有：NPH（中性精蛋白锌胰岛素）-1946年优泌林N诺和灵NLente（慢作用胰岛素）-1950年中性精蛋白赖脯胰岛素（NPL）和中性精蛋白门冬胰岛素长效人胰岛素类似物目前有：Glargine（甘精胰岛素，来得时，法国安万特）Detemir（地特胰岛素，诺和平，丹麦诺和诺德）甘精胰岛素的氨基酸变化长效人胰岛素类似物（ Glargine）甘精作用时间长，当被注射至中性

6、的皮下组织时，会形成微量沉淀，这些微量沉淀在大约24h被逐渐吸收。甘精为酸性，不能与其他任何胰岛素制剂混合，必须分开注射，在同一时间注射时，两者注射点必须相隔至少数英寸。长效人胰岛素类似物（ Glargine）甘精有相对平坦的作用曲线，维持时间接近24h。每天一次在任何时间使用。大多数研究建议每天睡前注射一次甘精。也有一些研究及临床观察显示许多病例每天早餐时注射一次甘精血糖控制更佳。对于作用24小时的药物，通常前12h的作用较后12h稍强。有时甘精可以被分成每天2次注射以提供更加平稳的的基础模式。预混胰岛素简单方便，对于视力不佳以及行动不便的老年患者而言，是首选。餐时胰岛素与基础胰岛素的剂量调

7、节困难，不适合1型糖尿病。胰岛素替代治疗（餐时胰岛素和基础胰岛素）基础胰岛素：抑制肝糖产生，维持FPG正常中效胰岛素长效人胰岛素类似物餐时胰岛素：满足进餐需要超短效人胰岛素类似物短效胰岛素Diabetic injection sites腹壁注射吸收最快，大腿及臀部最慢，上臂注射吸收处于中间。在任何部位，吸收的速度与皮下脂肪的厚度相反。餐前短效或超短效希望被快速吸收，推荐注射部位为腹壁。胰岛素吸收较慢的部位如大腿或臀部可以用于注射睡前中效以保证胰岛素作用时间能够持续覆盖整个夜间。优先选择腹部 腹部的皮下组织较肥厚可减少注射至肌肉层的风险捏起腹部皮肤最容易身体吸收胰岛素最快的部位是在腹部大腿 避开

8、大腿内侧 注射大腿时一定要捏 起皮肤或使用超细超 短型笔用针头最不适合自我注射的部位是手臂手臂皮下组织较薄，易注射 至肌肉层自我注射时无法自己捏起皮 肤臀部适合注射中长效胰岛素 臀部的皮下层较厚 无须捏起皮肤也无注射至肌肉层的风险胰岛素注射部位的选择非胰岛素降血糖药物二甲双胍（Metformin）磺脲类（Sulfonylureas）格列奈类（Glinides）噻唑烷二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂（-Glucosidase inhibitors）GLP-1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonists 胰高糖素样肽-1）DPP-4 抑制剂（DPP-IV inhibitors 二肽

9、基肽酶-IV）钠-葡萄糖共转运子2 (SGLT2)抑制剂 （SGLT2 inhibitors）二甲双胍（Metformin）作用机制（Mechanism of action）主要作用是减少肝糖输出。增加胰岛素介导的外周组织（如骨骼肌、肝脏）葡萄糖的利用，特别是进食后。抗脂肪分解作用，从而降低血FFA（游离脂肪酸）水平，减少了糖异生的底物。改善血糖同时，血胰岛素水平轻度下降。（不刺激胰岛素分泌，主要是让体内胰岛素在细胞水平利用率提高，一般不引起低血糖）二甲双胍（Metformin）降糖效果（Efficacy）Monotherapy：降低FPG 大约20%，降低HbA1c 1.5%Combinat

10、ion therapy：能够与几乎所有的降糖药物合用。二甲双胍（Metformin）副作用（Side effects）最常见：胃肠道症状关于乳酸性酸中毒发生率：非常罕见易感因素肾功能受损：女性血肌酐1.4 mg/dL，男性血肌酐1.5 mg/dL同时存在肝病或alcohol abuse心衰过去有乳酸性酸中毒感染或其他原因导致的组织灌注不足或血流动力学不稳定二甲双胍（Metformin）剂量（Dosing）进食时服用开始500mg QD 晚餐 500mg BID 早晚餐剂量需逐渐增加（每1-2周增加1片）通常有效剂量1500-2000mg/day，最大剂量2550mg/day磺脲类（Sulfon

11、ylureas）作用机制：The pancreatic -cell KATP channel is open and extruding potassium ions when the plasma glucose level is low. The adjacent voltage-dependent calcium channel is closed. The KATP channel consists of two types of subunits: the Kir-6.2 subunit, which makes up the rectifier; and the SUR-1 sub

12、unit, which regulates opening and closing of the channel.When the plasma glucose level increases, the ATP:ADP ratio increases, causing the KATP channel to close. That initiates local depolarization of the plasma membrane, resulting in the opening of the L-type voltage-dependent calcium channels. Cal

13、cium ions enter the cell, and the rise in cytosolic calcium ion concentration stimulates insulin secretion.磺脲类（Sulfonylureas）药代动力学（Pharmacokinetics）Drug Duration of biologic effect, h Usual daily dose, mg Dosing per dayGlipizide (Glucotrol) (美吡达) (Glucotrol XL) (瑞易宁)14 to 162.5 to 10 5 to 10Once or

14、divided OnceGliclazide (Diamicron R) (达美康) (Diamicron MR) (达美康缓释片)24 40 to 240 30 to 90？OnceOnce Glimepiride (Amaryl) （亚莫利）24+2 to 4Once磺脲类（Sulfonylureas）临床应用（Clinical use）単药治疗（Monotherapy）或与其他口服降糖药或胰岛素合用。通常降低血糖大约20%，降低HbA1c 1-2%。 例：格列吡嗪片2.5 mg 早餐前，2-4周后血糖仍控制不佳5 mg（早餐前或早晚餐前） 10 mg（早餐前或早晚餐前） 最大剂量40 m

15、g/day。磺脲类（Sulfonylureas）副作用（Side effects）最常见为低血糖，特别是作用时间长的制剂。格列奈类（Glinides）作用机制：类似Sulfonylureas（磺酰脲类降糖药 ）短效（与SUR1磺酰脲类药物受体1抗体 的结合部位不同，结合和解离速度更快，作用时间更短，药物吸收速度更快，更符合生理需求，控制餐后血糖效果更好，发生低血糖的机会更低）格列奈类（Glinides）降糖效果（Efficacy）瑞格列奈（诺和龙，孚来迪）类似Sulfonylureas那格列奈（唐力）稍弱于Sulfonylureas格列奈类（Glinides）剂量（Dosing）repagli

16、nide瑞格列奈 0.5 mg TID 餐前最大4 mg 餐前。nateglinide那格列奈 120 mg TID餐前即刻不进食不服用格列奈类（Glinides）副作用（Side effects）最常见为低血糖。噻唑烷二酮类（TZDs）作用机制（Mechanism of action）Insulin sensitivity：增加胰岛素敏感性（作用adipose, muscle, and liver），从而增加葡萄糖利用、减少葡萄糖产生。Insulin secretion：保护胰岛beta-cell功能。噻唑烷二酮类（TZDs）降糖效果（Efficacy）Monotherapy：类似二甲双胍。

17、Combination therapy：噻唑烷二酮类（TZDs）对心血管的影响（Cardiovascular effects）Rosiglitazone（罗格列酮，文迪雅）可能增加缺血性心血管事件（meta-analyses and observational studies）2010年European Medicines Agency 撤出市场ADA限制使用Pioglitazone（吡格列酮，艾可拓，瑞彤）可能会减少缺血性心血管事件-糖苷酶抑制剂（-Glucosidase inhibitors）作用机制：抑制上消化道酶 (alpha-glucosidases)，抑制多糖向单糖的转化，延缓了葡

18、萄糖的吸收。（阿卡波糖：抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程；倍欣：选择性抑制双糖水解酶-麦芽糖酶、蔗糖酶）-糖苷酶抑制剂（-Glucosidase inhibitors）降糖效果（Efficacy）：主要降低餐后血糖，对空腹血糖无直接作用副作用（Adverse effects）胃肠胀气、腹泻转氨酶升高剂量（Dosing）Acarbose50或100 mg TID（与第一口饭同时嚼碎服下）肠促胰岛激素的生理学与肠促胰岛激素在2型糖尿病中的治疗理念口服葡萄糖与静脉给予葡萄糖相比刺激胰岛素分泌的效应更强，提示消化道存在并能分泌刺激胰岛素释放的物质。“肠道内增加葡萄糖刺激胰岛素分泌的因子”（Inc

19、retin）肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要2型糖尿病中肠促胰岛激素作用减弱肠促胰岛激素的生理学与肠促胰岛激素在2型糖尿病中的治疗理念Incretin（肠促胰岛素 ）主要有2种：GLP-1（胰高糖素样肽-1 ）GIP （人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 ）GLP-1和GIP在体内很快被DPP-4（二肽基肽酶4 ）降解2型糖尿病患者GLP-1水平下降，作用完好GIP水平完好，作用下降GLP-1更有被开发为药物的潜在价值GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂肠促胰岛激素的生理学与肠促胰岛激素在2型糖尿病中的治疗理念GLP-1受体激动剂Exenatide（艾塞那肽，百泌达；美国礼来）Liraglut

20、ide（利拉鲁肽，丹麦诺和诺德）DPP-4抑制剂Sitagliptin（西格列汀，捷诺维；美国默沙东）Vildagliptin（维格列汀；诺华）肠促胰岛素的作用及其机制作用1是肠道分泌的激素可调节胰岛素对摄食的反应 2进食后由小肠内分泌细胞分泌。 3帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 4肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右。 机制两种肠促胰岛素主要靠二肽基肽酶作用进行消除此酶它有很多种类型其中二肽基肽酶-IVDPP-具有分解此类物质的活性这类酶对肠促胰岛素灭活只需几分钟它们在血液当中存留的时间很短起到促进效应后马上被清除这样就保证调节胰岛素的工作

21、精细所以二肽基肽酶-IV是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。 GLP-1的作用和特点作用1、进食促进GLP-1分泌。 2、提高细胞反应。 3、细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。 4、促进饱胀感降低食欲。 5、细胞:抑制餐后胰高糖素分泌。 6、肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出。 7、胃:帮助调节胃排空。 特点GLP-1半衰期短 DPP-广泛存在 GLP-1迅速在体内灭活。基于肠促胰岛素的药物产生 “补充兵源”能够发挥GLP-1的作用但又不被DPP-灭活 GLP-1受体激动剂 “围魏救赵”围住DPP-使其失去对体内GLP-1的灭活作用 DPP-抑制剂Thank you for

22、 your attentionEvidence-based clinical advantages and disadvantages of GLP-1 receptor agonistsInterventionMain advantagesMain disadvantagesGLP-1 receptor agonistsLow risk of hypoglycaemia(except in combination with a sulfonylurea)No outcomes dataWeight lossGastrointestinal side effectsLowers blood p

23、ressureLimited long-term clinical experience at presentPotential beta cell protective effectAntibody formation (exenatide only)Possible interaction with other drugs due to delayed gastric emptyingPossible link to pancreatitisDrug costsEvidence-based clinical advantages and disadvantages of DPP-IV in

24、hibitorsInterventionMain advantagesMain disadvantagesDPP-IV inhibitorsLow risk of hypoglycaemia(except in combination with a sulfonylurea)No outcomes dataWeight-neutralLimited long-term clinical experience at presentFDCs available (with metformin)Possible link to pancreatitisDrug costs2型糖尿病的发病机制从三重奏

25、到恶兆八重奏2型糖尿病的发病机制从三重奏到恶兆八重奏2型糖尿病治疗的策略？Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy:Individualizing Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Heterogeneous clinical features of T2DMIndividualizing

26、 Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Pathophysiological heterogeneityWithin theT2DM population, highly variable degrees of insulin resistance and insulin deficiency underlie the possible existence of phenotypically heterogeneous subgroups with specific pathophysiolo

27、gical characteristics.Individualizing Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Genetics and the molecular basis of T2DM heterogeneity今后2型糖尿病治疗的策略基于遗传背景 基于病理生理 强调个体化治疗住院患者的糖尿病流行情况有糖尿病的人住院的机会较没有糖尿病的人更多，住院时间也更长。最近的资料显示住院患者中估计有22%为糖尿病患者。需要考虑的问题不同患者群体（重症患者与非重症患者）：血糖控制目标是多少？应该

28、采取那些方法？2009年AACE和ADA发表的住院患者血糖控制共识2009年AACE和ADA发表的住院患者血糖控制共识Summary of recommendationsCritically ill patients（重症患者）Noncritically ill patients（非重症患者）（临床证据很少，建议是基于临床经验）重症患者Insulin therapy（胰岛素治疗）should be initiated for treatment of persistent hyperglycemia, starting at a threshold of no greater than 180

29、 mg/dl (10.0 mmol/l).Once insulin therapy has been started, a glucose range of 140180 mg/dl (7.810.0 mmol/l) is recommended for the majority of critically ill patients.重症患者Intravenous insulin infusions（静脉胰岛素输注）are the preferred method for achieving and maintaining glycemic control in critically ill patients.Validated insulin infusion protocols with demonstrated safety and efficacy, and with low rates of occurrence of hypoglycemia, are recommended.重症患者