审评中心培训课件

1、 化学药品药学审评策略及审评案例分析化学药品药学审评的基本策略 主 要 内 容药品注册的现实环境 药学审评的基本策略共同思考的几个问题Company Logo一、药品注册的现实环境药品注册的现实环境世情 国情行情 内情Company Logo 世情在经济危机大环境下，全球药物创新在探索新 的模式各国药品审评机构和制药企业均在进行策略调整无论是创新药还是仿制药，中国均成为国际化竞争激烈的领域国际交往中的合作与竞争关系需清晰的判断与战略选择Company Logo 国情 中国医药产业发展的转型期 医改与基本药物制度对药物可获得性的影响 国家重大新药创制战略 资本对药品高度关注 药品“过剩”与药品“

2、不足”现象共存 对药品安全事件的“零容忍”Company Logo 内情 审评超时，人力资源与审评任务的严重不匹配法规的制约（管理与科学）机构变化前后的利弊显现审评模式改变和审评要点的增加需要投入更多的人力行业对我们人才的竞争技术能力，应对复杂局面的能力，化解矛盾的技巧与社会现实的差距缺失的学科需待建立，研发的新技术需待跟进审评效率与质量的平衡，过分强调效率，技术风险与廉政风险并存树立公信力任重道远Company Logo 国情 中国医药产业发展的转型期 医改与基本药物制度对药物可获得性的影响 国家重大新药创制战略 资本对药品高度关注 药品“过剩”与药品“不足”现象共存 对药品安全事件的“零容

3、忍”Company Logo CDE发展面临的压力 CDR CDER 历史 1985 1906 使命ProtectPromoteProtectPromote 社会环境最大的发展中国家最大的发达国家 人均健康费3060300审评资源120人2890人审评专业3或4个细分自身建设建立/完善程序Regulatory Science发展压力极大努力程度极高预算机制行政财政/固定编制联邦财政+PDUFA社会公信力 ？ 高Company Logo这些问题解决了吗？ 药品审评中的内在问题 科学的审评策略、技术要求 审评与决策中的公开透明 研发与决策中的沟通交流 质量、效率、透明公开、一致性、可预见性（GRv

4、eP） 药品审评中的外在问题 如何制定并完善符合公众最大利益的、具有权威法律效力的规则制 度，同时兼顾少数群体的医疗需求 如何把药品审评作为法规科学加以研究 如何根据社会经济文化和民生发展水平配置审评资源 保护促进公众健康Company Logo 调整中心组织架构，按风险等级配置资源；建立多层级决策体系，保证审评决策的质量和效率构建制度，加强审评与决策中的公开透明、研发与决策进程中的沟通交流根据各类药品的研发路径和特点划分审评任务管理通道，提出各类药品在不同研发、申报阶段的审评策略和技术要求整合利通系统内资源及社会资源，保证决策的科学性；充分发挥各方作用，提高风险控制能力解决内在问题的探索：

5、优化资源配置，创新审评模式Company Logo 各注册分类药品的审评通道 兼顾法规的分类管理要求，探索基于各类药品研发规律的决策分类，强化分类的科学属性 审评通道INDNDABridgingINDANDA相应的注册分类及研发、注册阶段化药注册分类1和2的临床试验申请（包括国际多中心临床试验申请）申报上市的化药注册分类14申报临床的化药注册分类34化药注册分类5和6Company Logo 药品注册的法规环境（SFDAvs.FDA)中华人民共和国药品管理法 联邦食品，药品和化妆品法（1906，38，51，62，76，80， 第29、31条，人大立法，自2001年12月1日起施行 83，84，

6、88，90，92，94，96，97，2002，03，04，06 ， 中华人民共和国药品管理法实施条例第29、30、31条 07，09，11） 国务院令，自2002年9月15日起施行 21U.S.C 301399a 药品注册管理办法，局令，自2007年10月1日起施行 食品级药品监督管理局条规 21C.F.R.11499 形成了一套管理要求和程序，但是否符合当前对药品注册的认知，是否符合药品研发的客观规律？Company Logo 是否符合药品研发的客观规律说明：1、申请注册分类15的品种，按照（申报资料向目标）的要求跟送资料科项目1 30（资料项目6除外）；临床试验完成后跟送的资料科项目包括重

7、新整理的综述科1 6，资料项目12和14 ，临床试验资料28 32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料顺序排列。 对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理跟送资料项目1 30的全部资料。 同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。2、申请注册分类6的药品，按照申报项目表的要求报送资料科项目1 16和28 30，能进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料科项目28 32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。Company Logo双黄酮类化合物垫状卷柏双黄酮（pu

8、lvinatabiflavone）穗花杉双黄酮（amentoflavone ）新柳杉双黄酮（neocryptomerin ）红杉双黄酮（7-O-Methylamentoflavone ）扁柏双黄酮（hinokiflavone ）黄酮类化合物芹菜素（apigenin ）木犀草素（luteolin ）其它化合物熊果苷（arbutin ）腺苷（adenosine ）-谷甾醇（-sitosterol ）胡萝卜苷（daucosterol ）结构解析 化合物1ESI-TOF-MS：m/z：M+H+ 527.1858计算值 527.1853 C35H26O5 红色粉末,易溶于甲醇,mp.171-17210%

9、硫酸乙醇溶液显色呈桃红色。4.79（2H，d，J=5.4 Hz） 3.71（3H，s） -OCH3 5.45 ( 1H, t, J=5.6 Hz) 7.67( 1H, d, J=8.0Hz ) 7.36( 1H, d, J=8.0Hz )-CH2OHCompany Logo 6.98( 2H,d, J =8.4Hz ) 6.67 ( 2H,d, J =8.4Hz ) 6.78 ( 2H, d, J =8.4Hz ) 6.57 ( 2H, d, J =8.4Hz )6.82 ( 4H, m) 结合二维谱推测其为苯环AABB偶合系统的四个氢600MHz共三个片段Company Logo共26条谱线

10、 共35个碳信号 1个55.4-OCH3 61.4-CH2OH7个重叠碳信号 113.7, 114.9, 115.8,132.8, 132.92 129.7, 130.73Company Logo(3.71, 55.4)-OCH3(4.79, 61.4)-CH2OHHSQCCompany LogoHMBCCompany Logo9.92115.8158.36.67112.3115.8158.36.9898.8132.9158.3片段ACompany Logo3.71160.66.82113.7130.7132.8158.6160.6片段BCompany Logo4.795.4561.4142.

11、6127.2121.17.6761.4121.1140.47.36130.7140.1142.6片段C83.9Company Logo6.386.34130.7128.1128.37.22158.6138.47.46139.8158.6片段DCompany Logo6.57114.9130.7156.76.78129.7140.4156.79.42114.9156.7片段ECompany LogoCompany Logo化合物1(R,S)-4-4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3-2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl1,1-biphenyl-2-yl(4-

12、methoxyphenyl)methylene-2,5-cyclohexadien-1-one命名为selaginellin MCompany Logo红色粉末 易溶于甲醇 10%硫酸乙醇 显桃红色 化合物2 ESI-TOF-MS：m/z： M-H- 495.1607计算值 495.1602 C34H24O4Company Logo 3.71（3H，s） -OCH3与化合物1相比无羟甲基氢信号化合物1Company Logo 7.63 (1H, d, J = 7.8Hz, H-15) 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz, H-17) 7.55 (1H, t, J = 7.8Hz, H

13、-16) 7.67( 1H, d, J=8.0HzH-16 ) 7.36( 1H, d, J=8.0HzH-17 )化合物1Company Logo化合物2化合物1与化合物1相比少了羟甲基碳信号Company Logo(3.71, 55.4)-OCH3Company Logo6.336.37128.1128.36.56114.96.65115.76.80129.76.82113.7132.76.97133.07.24139.77.34130.1，130.27.43138.47.55129.67.63Company Logo(3.71, 160.5)10-OCH3Company Logo6.33

14、6.376.566.656.806.826.977.247.347.437.557.6386.693.7112.1113.7114.9115.7124.1128.1,128.3129.7130.1,130.2,130.5,130.6132.7133.0138.4139.7140.3142.4156.8158.1158.3160.5Company Logo化合物2(R,S)-4-4-hydroxy-3-2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl1,1-biphenyl-2-yl(4-methoxyphenyl)methylene-2,5-cyclohexadien-1-one命名为 （

15、selaginellin N）Company Logo3 卷柏化学成分抗肿瘤活性研究卷柏属植物中分得的一些双黄酮具有细胞毒活性，所以双黄酮类化合物可能是其抗癌作用的物质基础。前人对卷柏抗肿瘤活性的研究也多集中在双黄酮类化合物。本课题组对从卷柏中分得的两个新selaginellin类化合物进行了体外抑制癌细胞生长的活性测试，对卷柏抗肿瘤活性成分的研究及进一步研究开发抗肿瘤新药奠定基础。 Company Logo以顺铂为阳性对照药，采用MTT法测定卷柏中两个新selaginellin化合物（1，2）及部分单体化合物体外对癌细胞的抑制活性。 方法对HeLa、MCF-7、U251细胞采用MTT法。以2

16、104cellsmL-1密度接种于96孔培养板中，每孔100L，培养24h后加药。受试样品设不同浓度，每浓度均设3复孔，每孔加药100L培养72h。培养结束后，每孔加5gL-1 MTT 15L，继续培养4h，除去培养液及MTT，每孔加DMSO 150L，微型振荡器振荡10min，用酶标仪在492nm下测OD值，按下列公式计算细胞抑制率细胞抑制率% =(对照组平均OD值- 样本平均OD值) / 对照组平均OD值100%Company Logo结果（1）新炔酚类化合物1 selaginellin M和化合物2 selaginellin N 对选用的3种人肿瘤细胞株均有较显著的抑制活性。（2）其他已

17、知炔酚类化合物( selaginellin，4 )， （ selaginellin C，5）， （ selaginellin A，6 ） 对选用的3种人肿瘤细胞株有中等强度的抑制活性。Company Logo4 结果与讨论1. 利用硅胶柱色谱法、Sephadex LH-20柱色谱法和重结晶等分离纯化手段，共分离得到18个化合物，通过波谱分析、理化性质等方法鉴定了它们的结构，其中有2个未见文献报道的新化合物， 3个首次从卷柏中分离得到的化合物。Company Logo2.分离得到了多种结构类型的化合物，包括7个selaginellin类，5个双黄酮类，2个黄酮类，1个糖苷类，1个核苷类，2个甾醇类化合物。Company Logo3.本文对卷柏中分离得到的selaginellin类系列化合物及双黄酮类化合物进行了初步体外抑制癌细胞活性测试。为以后的卷柏及卷柏中化合物的活性研究工作提供一定的帮助，为进一步的结构修饰和研究开发抗肿瘤新药奠定基础。Company Logo5 致 谢在论文完成之际，我衷心的感谢三年中给予我帮助与支持的老师，同学以及家人们。首先，我要感谢我的导师张国刚副教授，硕士研究生学习期间，老师