胺碘酮的现代观点FINAL课件

1、胺碘酮的现代观点 北京大学人民医院 郭继鸿 概述胺碘酮作为抗心律失常药已应用30年，久盛不衰，且显赫地位持续上升，在欧美国家，胺碘酮占心律失常药物处方量1/3，拉美国家高达70%，成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱。 概述1962年在比利时Labaz实验室合成1968年作为一个血管扩张剂在法国上市，主要用于 心绞痛治疗（10年）1970年，Roscnbaum观察抗心律失常作用1976年，Roscnbaum发表胺碘酮作为抗心律失常 药物的临床作用，世界为之侧目1985年，美国FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命， 反复发生室速的患者， 随之胺碘酮应用范围逐渐扩 大 （30年） 一 药代动力学

2、1.吸收 胃肠道吸收 1）缓慢不完全 2）单次口服达峰4-7h 3）饱餐后服药达封时间明显缩短 （胆汁促进片剂崩解） 4）100mg产生0.5g/ml的血药浓度 （口服剂量与血药浓度呈线性关系） 药代动力学2.生物利用度 1）定义：生物利用度是指药物口服后，经胃肠道 吸收并以药物原形进入体循环的比例。 2）胺碘酮生物利用度：30%60%。 绝对生物利用度：50%。 3）老年人：胺碘酮生物利用度较低。 4）去乙基胺碘酮大量生产时，肝脏的摄取量相应增多。 药代动力学2.药物分布 分布容积大，有效容积5000L 药物在血管外的分布量大，浓度高 达到稳态浓度时间长 负荷量大，可缩短达效时间30% 药代

3、动力学 三室开放模式 1. 三室开放模式是中央室未变，将周围室分为浅室和深室 浅室：与中央室药物交换速度较快 （皮肤、肌肉） 深室：与中央室药物交换速度较慢 （脂肪） 2.中央室的血药浓度由四个过程决定 药物进入中央室的速度 中央室与浅室的分布 中央室与深室的分布 3.维持量：稳态后使中央室的入量与出量相等的服用量 药代动力学4.有效的血药浓度 个体差异大，经验用药的成分大。 1）血药浓度： 1.0g/ml ：易复发 1.02.5g/ml ：适宜 3.5g/ml ：不良反应增加 2）达到稳态的总量：15g 但指南建议： 10g 药代动力学6.排泄 经胆汁排泄 1%经肾清除：肾病者不减量 清除半

4、衰期：单次：11.5天 多次：2060天 长期：数月 肝肠循环：长期服用去乙基胺碘酮 量大，肝脏再摄取上升 小结 单次口服达峰：47h（静脉0.5h） 生物利用度：50% 分布容积大：5000L（达到稳态浓度时间长） 三室开放模型：稳态血药浓度时间长达24周或更长 达到稳态的总量：15g（但指南建议：10g） 肝脏代谢：脱碘、脱乙基 停药一个月：血药浓度降低25% 二个月：血药浓度降低50% 二 胺碘酮的心血管作用 一、离子通道作用 1）Na+通道阻滞：较轻，与利多卡因相似， 快频率依赖 促心律失常作用I类药物 2）K+通道阻滞 ： 广谱，对复极作用广泛，QT延长， 心肌三层K+通道均阻断，复

5、极离散度缩小， Tdp发生率低 胺碘酮的心血管作用 3）Ca2+通道阻滞： 比IV类药物弱 抑制后除极，治疗触发性心律失常 4）抑制受体： 抑制阻滞 A:阻滞信息传递 B：减少受体数量 作用受体阻滞剂 无伴停药后反跳 可与受体阻滞剂合用 胺碘酮的心血管作用 二、心脏特殊传导系统电生理作用1）降低自律性： 窦律下降10%15%。 房肌、室肌、浦氏纤维自律性均有抑制2）减慢传导： 心房肌、AVN、旁路传导减慢 心室肌、希浦系传导无明显影响3）延长不应期: 全传导系不应期延长 胺碘酮的心血管作用 三、抗心律失常作用 兼有4类药物作用 单药服用相当于4种药物小剂量的联合应用（1） I， 无致心律失常作

6、用（2） II， 无阻滞剂副作用（3） III，Tdq减少（4） IV，负性肌力作用被抵消 （二） 降压作用 降压作用明显小剂量静脉给药则能出现给药5mg/kg时动脉压下降口服无此作用 注：静脉降压与助溶剂（聚山梨醇酯80）降压作用有关 胺碘酮的心血管作用 （三） 增加心输出量（98%） 是治疗心衰+心律失常少有的药物 因为：多数抗心律失常药物具有 负性频率、传导、肌力 对心肌的直接作用： 抑制心机收缩力 A：抑制受体作用 B：Ca2+通道阻滞 胺碘酮的心血管作用 胺碘酮兼有 扩冠 降压 改善心功能 抗心律失常 心血管四大疾病 冠心病 高血压 心力衰竭 心律失常 胺碘酮的心血管作用 胺碘酮的给

7、药方法一、口服适应症：择期心律失常或紧急心律失常静脉的后续治疗剂量：负荷量：10gA：1.21.8/日（住院）.69片/日B：0.60.8/日（门诊）.34片/日维持量：房性：200400mg室性：400600mg（次年减量）神经系统、便秘等副反应时，提前减量胺碘酮的副作用及处理1.甲状腺功能障碍（1）发生率：高 1%22% 甲减：甲亢 3:1（2）临床症状：可能被掩盖、隐匿 作用：甲亢（3）机制：A：大量碘使甲状腺激素明显变化，抑制合成及释放（T3T4）B：结构相似，干扰甲状腺功能（4）诊断：服药史+功能指标变化（TSH升高：甲减，T3升高：甲亢）（5）易患人群年两65岁服药4月甲状腺病人个

8、人或家庭史（6）治疗 A甲功能异常：不停药、不治疗 B伴轻度症状：减药 C症状+指标：停药 D严重者：加其他药积极治疗： 甲减：甲状腺素片 甲亢：甲硫砒啶、激素 E指标恢复：16个月胺碘酮的副作用及处理2.肺毒性（1）发生率： 近年明显减少 1% 日服量600mg 服用0.5-1年（与积累量相关）（2）临床表现： 气短（93%），干咳（4%），乏力 低热（30%） 进行性呼吸困难，呼吸音下降 X线：弥漫性间质纤维化或浸润肺功能下降（3）机制：磷脂沉着，过敏反应（4）诊断：服药史+呼吸系症状 明显咳嗽，呼吸困难，肺功 能下降20%（5）治疗：怀疑或确诊停药可逆 少数不可逆 激素治疗有争议胺碘酮的

9、副作用及处理3.心脏（1）发生率：过缓：13% Tdp：0.5% 心功能恶化：2% 低血压（2）临床表现：心悸、血流动力学不稳定 头晕、黑朦、猝死（3）机制：致心律失常作用（4）诊断：心电图（心律失常）（5）治疗：减药，停药，其他药物治疗 电转复、补钾、补镁P450酶在药物代谢中的地位 细胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（药物）的主要代谢酶，作用在药物I相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75%的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素主要经CYP450 3A4代谢的药物3A4（占50

10、%）药多（胺碘酮、地高辛、法华林）经CYP450代谢胺碘酮与其他的相互作用1.地高辛（心衰者合用）影响：使地高辛浓度升高50%100%机制：胺碘酮抑制肾小球排泄地高辛措施：地高辛减半4.电除颤影响：体外除颤：增加疗效IDC：提高除颤阈值措施：相应电生理检查3.抗心律失常药物影响：明显协同作用，致心律失常作用增加机制：作用累加胺碘酮抑制阻滞剂Ca2+拮抗剂经细胞色素代谢措施：剂量减小，心电监测2.华法令影响：增加华法令血药浓度，INR显著增加，第七周峰值机制：胺碘酮抑制华法令经细胞色素酶代谢与消除措施：检测INR，调整华法令剂量几种特殊情况胺碘酮的应用1.肾衰 胺碘酮排泄，消化道肾衰不是禁忌症4

11、.妊娠无致畸作用，可引起过缓，QT延长脐带血为血药之后25%慎用：哺乳期相对禁忌3.儿童可用，按体重或体表面积计算2.肝衰在肝代谢去乙基胺碘酮，有一过性肝损害，肝衰禁忌胺碘酮应用中的随访1.时间： 第1年：3月1次 第2年：6月1次2.内容：（1）病史（2）体检（3）辅助检查：肝功、甲功、电解质、 肺功、胸片、心电图1.几乎所有的快速室上性心律失常房速房扑房颤（一药三用：房颤转复I类/II类，室率控制， 维持窦律）2.几乎所有的快速室性心律失常单行性室速多形性室速室颤（除外已有或潜在性缓慢性心律失常、LQT综合征、甲亢等） 心室率控制 I类指证：胺碘酮在房颤治疗指南中的地位 转复房颤 房颤转复

12、流程图转复房颤单纯Af缺血、低血压、心绞痛、心衰 血流动力学不稳定IcIII类电转复I类胺碘酮辅助增强IIa口服、静脉胺碘酮IIa奎尼丁普卡胺IIb伴WPW旁路消融I类血流动力学不稳定血流动力学稳定电转复I类伊布利特I类胺碘酮IIb心衰胺碘酮I类 控制心室率 药物降低心室率流程图急性降低快速心室率单纯AfAf+心衰阻滞剂钙拮抗剂I类胺碘酮地高辛（I类）Af+器质性心脏病胺碘酮Af+旁路血流动力学稳定阻滞剂钙拮抗剂IIb类普酰胺胺碘酮（IIb类）血流动力学不稳定电转复 维持窦性心律 维持窦性心律流程图窦律的维持无器质性心脏病高血压氟卡胺普罗帕酮索他洛尔持续性左室肥大冠心病多非利特索他洛尔胺碘酮胺碘酮多非利特导管消融NO氟卡因普罗帕酮索他洛尔胺碘酮多非利特YES胺碘酮导管消融导管消融导管消融心力衰竭胺碘酮多非利特导管消融室速血液动力学不稳定血液动力学稳定电复律单形性VT多形性VT心功能正常心功能异常QT正常QT延长利多卡因普酰胺胺碘酮胺碘酮室速治疗指南小结胺碘酮抗心律失常作用特征 兼有4类药物作用 单药服用相当于4种药物小剂量 的联合应用I.无效心率失常作用II.无阻滞剂副作用III.Tdq少IV.负性肌力作用被抵消小结胺碘酮抗心律失常作用特征作用特点 广谱强效：快速心律失常 首选药物：某些心律失常 治疗基石：室性心律失常治疗 坚强后盾：其他药物无效时小结胺碘酮治疗优势1.治标