苯妥英锌的合成

1、 实验时间： 2012年12月4日药物化学实验 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成组员： 一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙

2、转氨酶活力无较大改变。1. 动物实验证明，本品对超强 HYPERLINK /view/213911.htm t _blank 电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低 HYPERLINK /view/1689172.htm t _blank 心肌自律性，抑制交感中枢，对 HYPERLINK /view/280228.htm t _blank 心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及 HYPERLINK /view/

3、63348.htm t _blank 骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用. 二、实验目的1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇

4、、氯仿、乙醚。合成路线如下：四、实验主要仪器和试剂及物理常数1、相关物质的性质1）苯妥英钠中文名:苯妥英钠;5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐英文名:Phenytoin sodium别名:5,5-Diphenylhydantoin sodium salt;Sodium 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione;5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione monosodium salt分子结构:分子式:C15H11N2NaO2分子量:274.25物理化学性质性质描述:白色粉末。易溶于HYPERLINK /chemistry/7732-

5、18-5.htm t _blank 水，溶于HYPERLINK /chemistry/64-17-5.htm t _blank 乙醇，几乎不溶于HYPERLINK /chemistry/60-29-7.htm t _blank 乙醚、HYPERLINK /chemistry/67-66-3.htm t _blank 氯仿。在空气中渐渐吸收HYPERLINK /chemistry/124-38-9.htm t _blank 二氧化碳而析出HYPERLINK /chemistry/71-43-2.htm t _blank 苯妥英。苯妥英熔点295-598，不溶于水，无臭，味苦。安全信息HYPERL

6、INK /chemtool/safety_description.asp t _blank 安全说明:S22：不要吸入粉尘。 S45：出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。 S36/37/39：穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。 HYPERLINK /chemtool/hazard_symbols.asp t _blank 危险品标志:Xn：有害物质HYPERLINK /chemtool/risk_codes.asp t _blank 危险类别码:R22：吞咽有害。 R43：皮肤接触会产生过敏反应。 R62：有削弱生殖能力的危险。 R63：可能危害未

7、出生婴儿。 2）苯妥英中文名:苯妥英;5,5-二苯基海因英文名:5,5-Diphenylhydantoin别名:5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione;Phenytoin分子结构:分子式:C15H12N2O2分子量:252.27物理化学性质熔点:293-295C水溶性:0.01G/100MLAT19C性质描述:熔点293-295C安全信息HYPERLINK /chemtool/safety_description.asp t _blank 安全说明:1、出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。 2、避免暴露使用前先阅读专门的说明。3

8、、穿戴合适的防护服和手套。 HYPERLINK /chemtool/hazard_symbols.asp t _blank 危险品标志:T：有毒物质Xn：有害物质HYPERLINK /chemtool/risk_codes.asp t _blank 危险类别码:1：吞咽有害。 2：有限证据表明其致癌作用。 3：可能致癌。 R61：可能对未出生的婴儿导致伤害。 4：可能危害未出生婴儿。 3）安息香中文名称：二苯乙醇酮中文别名：苯偶姻; 安息香; 二苯基乙醇酮; 苯甲醇苯甲酮; 苯甲酰苯甲醇; 苯基-羟基苯甲酮; 1,2-二苯-2-氧化乙醇-1; 2-羟基-2-苯基苯乙酮; 1,2-二苯羟乙酮;

9、()-安息香醇; 二苯羟乙酮; 苯偶姻; ()-苯甲酰苯甲醇英文名称：Benzoin英文别名：2-Hydroxy-1,2-diphenylethanone; 2-hydroxy-2-phenylacetophenone; Alpha-hydroxy-a-phenylacetophenone; Alpha-hydroxybenzyl phenyl ketone; benzoylphenylcarbinol; bitter almond oil camphor; hydroxy-2-phenyl acetophenone; DL-benzoin分子式：C14H12O2分子量：212.2439分子结

10、构：密度：1.179g/cm3熔点：134-136沸点：343C at 760 mmHg闪点：154.8C蒸汽压：2.78E-05mmHg at 25C物化性质：性状 白色或淡黄色结晶溶解性 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇其他性质 可还原费林氏液，与浓硫酸作用生成联苯酰。在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。在250时与氢碘酸作用生成联苯酰。产品用途：用作医药中间体，也可用于染料生产及感光性树脂的光增感剂、照相凹版油墨、光固化型涂料；是消除熔融粉末涂液中的气泡，也即消除形成膜针孔缺陷的主要因素；用于荧光反应检验锌,有机合成,作为测热法的标准及防腐剂等；是粉末涂料生产中除粉末涂料出现针孔的

11、理想的助剂4）二苯羟乙酸中文名:二苯基乙醇酸;2,2-二苯基-2-羟基乙酸;二苯羟乙酸英文名:Benzilic acid别名:Diphenylglycolic acid;2-Hydroxy-2,2-diphenylacetic acid分子结构:分子式:C14H12O3分子量:228.24物理化学性质熔点:148-152C沸点:180C(13MMHG)水溶性:1.41G/L(25C)性质描述:针状结晶，苦味，高温下变深红色。熔点151-152。溶于热HYPERLINK /chemistry/7732-18-5.htm t _blank 水、HYPERLINK /chemistry/64-17-

12、5.htm t _blank 乙醇、HYPERLINK /chemistry/60-29-7.htm t _blank 乙醚，微溶于冷水。5）尿素中文名:尿素;碳酰二胺脲;涂硫尿素英文名:Urea别名:Carbamide;Carbonyl diamine分子结构:分子式:CH4N2O分子量:60.05物理化学性质熔点:131-135C水溶性:1080G/L(20C)密度:1.335性质描述:脲的性状： 溶于HYPERLINK /chemistry/7732-18-5.htm t _blank 水、HYPERLINK /chemistry/64-17-5.htm t _blank 乙醇和HYPE

13、RLINK /chemistry/71-43-2.htm t _blank 苯，不溶于HYPERLINK /chemistry/60-29-7.htm t _blank 乙醚、HYPERLINK /chemistry/67-66-3.htm t _blank 氯仿。 白色结晶，无臭，有吸湿性。 熔点135(分解)，相对密度d2041.323。 在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰HYPERLINK /cas/.CB.E1 t _blank 酸。 加热至160分解，产生氨气同时变为氰酸。安全信息HYPERLINK /chemtool/safety_description.asp t

14、 _blank 安全说明:1：防止皮肤和眼睛接触。 HYPERLINK /chemtool/risk_codes.asp t _blank 危险类别:1：有限证据表明其致癌作用。 2：对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。原料规格及配比原料 规格 用量 摩尔数安息香 CP 1.5g 0.006六水合氯化铁 CP 7g 0.034冰醋酸 CP 7.5ml 尿素 CP 0.35g 0.006氢氧化钠 20% 3ml 乙醇 50% 5ml盐酸 10% 适量氨水 CP 七水合硫酸锌 CP 0.3g 0.001试剂： 氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl36H2O、20%NaOH、10%HCl、

15、ZnSO47H2O仪器： 熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250 ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒) 、10ml量筒、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、 pH试纸、天平、称量纸实验方法和步骤联苯甲酰的制备FFeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒 111111111111 加入安息香1.5加入安息香1.5g及沸石一粒稍冷，加水25mL稍冷，加水25mL及沸石一粒加入装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，石棉网上直

16、火加热沸腾5 min 回流50min 加热 加热 再加热至沸腾后，将反应液倾入200再加热至沸腾后，将反应液倾入200 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。（二）苯妥英的制备联苯甲酰1联苯甲酰1g，尿素0.35g，20% 氢氧化钠3 mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒装有球形冷凝器的100 mL圆 底烧瓶中 装有球形冷凝器的100 mL圆 底烧瓶中滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。加入沸水30mL，活性碳0.15滤液用1

17、0 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。加入沸水30mL，活性碳0.15 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤（三）苯妥英锌的制备0.50.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。 另取0.3 g ZnSO4另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。装置图 （四）结构确证1. 红外吸收光谱

18、法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。【2】苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.81275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.11669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.91733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。六、【其他合成路线及方法改进】方法一：（1）联苯甲酰的制备FeCl36H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO

19、3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不

20、同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为928。【4】方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，23小时反应完全，产率79.0%。采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前

21、景。【5】 七、相关资料1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强， 给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强， （pH 值在 12 以上） ，肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因

22、而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 57 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。 4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。【4】 5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液 pH 值太高，口服和积弱注射均 产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报 道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起 锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来 代替钠，

23、 来补充用药的锌损失， 我们制备苯妥英锌， 以改善苯妥英钠的上述确点。 6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。【6】7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。附注：1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6HO作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，

24、然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，应分批加入N溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。八思考题1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是

25、：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。 二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a-酮，也可以发生这类重排。如：2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在

26、回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？答：因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的？答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是