血栓性微血管病培训课件

1、血栓性微血管病血栓性微血管病溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压 硬皮病肾危象妊娠肾病药物性内皮细胞损伤2血栓性微血管病背景A 16 year old girlanemia, petechiae, fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93Four similar casesAnemia and

2、 thrombocytopenic purpuraThrombi-agglutinating plateletsBaehr et al. Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 3血栓性微血管病Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)Hemorrhagic diathesisGeneralized platelet thrombosisSinger et al. Blood 1947;2:542-554Thrombotic microangiopathy (TMA)Symmers. Br Med J 1952;2:897-9

3、03Hemolytic uremic syndrome (HUS)ThrombocytopeniaCoombs negative hemolytic anemiaRenal failureGasser et al. Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-9094血栓性微血管病HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突变硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植 5血栓性微血管病发病机制Triggers of vascular injuryViruses (HIV)Bacterial verotoxins/endotoxins Antibodies and imm

4、une complexesDrugs Congenital predisposing conditionsDecreased C3 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations (?)Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular she

5、ar stressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管病（TMA）6血栓性微血管病一、内皮细胞损伤致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗体及免疫复合物药物7血栓性微血管病大肠杆菌Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染E. coli-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） 90%为VTEC感染其中70%为O157:H78血栓性微血管病VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS9

6、血栓性微血管病产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病HUS10血栓性微血管病vWF剪切酶ADAMTS13a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family基因定位

7、 9 (q34), 编码1427aa调节vWF 活性ADAMTS13活性低-TTP自身抗体：见于70%-80%散发TTP基因突变：12个突变已经被发现Tsai JASN 2003;14:1072-108111血栓性微血管病抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体12血栓性微血管病特异性自身抗体 ADAMTS-13的自身抗体散发性TTP/HUS系统性红斑狼疮H因子的自身抗体散发性TTP/HUS13血栓性微血管病药物抗肿瘤药物Mitomycin（MM

8、C）： 2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它14血栓性微血管病二、内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体Von Willebrand Factor （vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成15血栓性微血管病三、遗传易感性自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子补体旁路途径中H因子可抑制补体激活H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传家族性HUS

9、：C3，H因子vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13降解正常大小为189、176、140kD超大分子PLT粘附血栓形成16血栓性微血管病VWF In TTP UL-VWF multimers are observed in TTPThe thrombi in TTP are enriched in vwf and plateletsVWF is present on the surface of platelets ? vwf -platelet binding ?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the s

10、ize of VWF 17血栓性微血管病ADAMTS13 Regulates the activity of VWFTsai HM, NEJM 18血栓性微血管病Role of shear stress and ADAMTS1319血栓性微血管病Moake NEJM 200220血栓性微血管病Blood ,1 march 200321血栓性微血管病VWF-CP and its inhibitors in other casesTiclopidine or clopidogrelMarrow or organ transplantationHellpSle Total-body irradiat

11、ion or chemotherapyCancerHIVLiver diseasePhysiological condition22血栓性微血管病肾脏病理-1肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤23血栓性微血管病免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-224血栓性微血管病25血栓性微血管病26血栓性微血管病27血栓性微血管病28血栓性微血管病硬皮病29血

12、栓性微血管病硬皮病30血栓性微血管病实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb100g/LLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白破碎RBCCoombs test：阴性S. Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC、核左移31血栓性微血管病临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUS急性TTP复发性TTP、家族性TTP/HUS32血栓性微血管病Verotoxin相关的典型HUS多由E.coli O157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coli O157:H7阳性33血栓性微血

13、管病不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%ESRD儿童S. Pneumoniae相关HUS34血栓性微血管病急性TTP突发神经症状紫癜发烧35血栓性微血管病Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）血浆治疗：不必要抗肠动力剂中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coli O157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平37血栓性微血管病如何阻断verotoxin到脏器？Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅口服结合verotox

14、in的树脂重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体口服吸收和中和verotoxinSTARFISH单价水溶性碳水化合物配基捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位38血栓性微血管病VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH39血栓性微血管病非典型HUS血浆疗法首选禁用于S. Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的抗体S. Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？40血栓性

15、微血管病急性TTP血浆疗法首选心肾功能差者输注时应注意负荷过重输血小板降低存活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑41血栓性微血管病血浆抵抗的TMA成分血浆治疗冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白脾切除无益双肾切除2周内其它方法均无效42血栓性微血管病继发性TMA妊娠相关的TMAHIV相关的TMA肿瘤/化疗相关TMA移植相关TMA复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK50643血栓性微血管病妊娠相关的TMATTPHUSHELLP综合征Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count44血栓性微血管病血小板计数、LDH、破碎RBCTMA妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿产后6月内严重高血压血肌酐升高严重先兆子痫HELLP综合征HUSTTP1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案1。分娩2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗血浆置换降血压治疗肾衰竭多预后良好如分娩及时