科素亚产品知识培训课件

1、科素亚产品知识培训（内部资料，请勿外传） 科素亚：全球第一个上市的ARB 1994年，由默沙东公司研发的氯沙坦钾(科素亚)上市，科素亚是一种口服、非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，也是首个用于高血压临床治疗的ARB目 录作用机制和药理学特点降压疗效靶器官(心、脑、肾)保护作用安全性和耐受性适应症及用法用量肾小球滤过率（GFR）蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44,

2、Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999

3、: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188A II AT1 受体动脉粥样硬化*血管收缩血管肥大内皮功能紊乱左心室肥大（LVH）纤维化重塑凋亡卒中死亡*临床前期资料高血压心衰心梗（MI）肾衰血管紧张素II的病理生理作用主要通过AT1受体介导 血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II非肾素途径AT1受体AT2受体肾素ACE缓激肽无活性片断xxx醛固酮MRxACEI非ACE途径血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）科素亚阻断AT1受体介导的血管

4、紧张素II的有害作用科素亚高度选择性阻断AT1受体科素亚是选择性、竞争性、可逆性AT1受体拮抗剂口服后转化为活性代谢产物E3174，E3174是一种可逆性、非竞争性AT1受体拮抗剂，抑制强度比科素亚强15-20倍以上 Goa KL, et al. Drugs. 1996;51:820-45.科素亚高度选择性阻断AT1受体阻断外源性血管紧张素II的升压作用高达95%不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶，无缓激肽介导的咳嗽或水肿等作用不激活儿茶酚胺受体，对心率无明显影响，体位性体血压发生率极低Simpson KL, et al. Drugs&Aging

5、. 2000;16(3):227-50. Prescribing Information.科素亚：24小时持续有效降压Data available on request from Merck & Co., Inc., Professional Services-DAP, WP1-27, PO Box 4, West Point, PA 19486-0004.科素亚：有效保护心脏高血压患者：显著降低左室重量指数心衰患者：降低心衰患者的全身血管阻力降低肺毛细血管锲压降低左室舒张期末和收缩期末容积提高心衰患者的心脏指数Simpson KL, et al. Drugs&Aging. 2000;16(3

6、):227-50. 科素亚：改善内皮功能P值表示组内和组间的显著性差异Adapted from Schiffrin EL et al Circulation 2000;101(14):16531659.内皮依赖性舒张020406080100*对乙酰胆碱的最大反应(%)治疗前治疗1年氯沙坦阿替洛尔治疗前治疗1年氯沙坦依赖性血小板聚集抑制作用Adapted from Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776.020406080100血小板聚集 (%)时间 (小时)42068*与安慰剂相比安慰剂氯沙坦通过抑制尿酸盐/阴离子交换氯沙坦增加尿酸盐的排泄 x=乳酸, a-

7、酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.近端小管尿酸盐urate重吸收XX丙磺舒氯沙坦尿酸盐导入期ACEI第一个月o.d.第二个月bid350400450500550600氯沙坦50mg厄贝沙坦150mg*尿酸(mmol/l)* n = 13Journal of Hypertension 2001, 19: 1855-1860氯沙坦独特的降尿酸作用*自基线的变化,mg/d/L0氯沙坦缬沙坦V.H.Monterroso et al, Advance in Therapy,Vo

8、lume 17 No.2 March /April,2000 P117-131, Use of Ambulatory Blood PressureMonitoring to Compare Antihypertesive Efficacy and safety of Two Angiotensin II Receptor Antagonists, Losartan and Valsartan氯沙坦独特的降尿酸作用药代动力学特征氯沙坦E3174生物利用度33达峰时间（h）13-4蛋白结合率99%99%分布容积(L)3412半衰期（h）26-9消除尿液：35%；粪便：58%Prescribing

9、InformationE3174：血浆浓度持续长达36小时Nelson EB, et al. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. Raven Press, Ltd; 1995.目 录作用机制和药理学特点降压疗效靶器官(心、脑、肾)保护作用安全性和耐受性适应症及用法用量血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50 mg单药治疗8周Devereux et al. Current medical research and opinion. 2007

10、, 23(2): 259-270收缩压舒张压LIFE研究：科素亚50mg单药治疗8周后血压下降显著43项临床研究荟萃分析：氯沙坦单药显著降低舒张压和收缩压Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426氯沙坦50 mg氯沙坦50-100 mg血压与基线变化(mmHg)-16-10.4 mm Hg-13.1 mm Hg-2-4-6-8-10-12-14-10.0 mm Hgn=2217-8.2 mm Hgn=2359DBP SBPDBP SBPMonterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131科素亚降压

11、速度和幅度略优于缬沙坦-15-10-500246周数收缩压与基线相比的变化值，mmHg治疗2周和6周时收缩压下降科素亚组略优于缬沙坦组（11.9 vs 9.7mmHg)科素亚 50mg(n=93）缬沙坦 80mg(n=94）周数-15-10-50舒张压与基线相比的变化值mmHg0246Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131科素亚降压达标率略优于缬沙坦治疗6周时降压达标率（舒张压90mmHg）科素亚组略优于缬沙坦组（54% vs 46%）科素亚 50mg(n=93）缬沙坦 80mg(n=94）科素亚24小时平稳降

12、压略优于缬沙坦8010012014016010111213141516171819202122232412345678910ABPM，mmHg每天的时间，h收缩压舒张压Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131科素亚 50mg缬沙坦 80mg收缩压和舒张压降低平滑指数科素亚组（和）略优于缬沙坦组（和）氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当血压(mmHg)周18016014012010080600基线48氯沙坦 SBP厄贝沙坦 SBP氯沙坦 DBP厄贝沙坦 DBPDang A, et al. J Hum Hyper 20

13、06; 20 : 45-50第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）氯沙坦 50mg厄贝沙坦 150mg氯沙坦 100mg厄贝沙坦 300mg血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 300 mg (n=610)缬沙坦80 160 mg (n=855)坎地沙坦8-32 mg(n=593)43项临床研究荟萃分析：科素亚降压疗效未被其他ARB超越Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）-10-20-15-10-50收缩压舒张压科素亚与氨氯地平降低收缩压疗效相当

14、*与基线相比Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489 科素亚 50mg 科素亚50mg氢氯噻嗪12.5mg (海捷亚1片）科素亚100mg氢氯噻嗪25mg (海捷亚2片）氨氯地平5mg氨氯地平10mg (2片）氨氯地平10mg （2片）氢氯噻嗪25mg坐位收缩压 (mmHg)氨氯地平 + HCTZ(n=419)科素亚+HCTZ(n=426)*治疗周氨氯低平5mg科素亚50mg21mmHg22mmHg治疗6周科素亚与硝苯地平控释片降压疗效相当血压与基线的变化 (mmHg)科素亚 +HCTZ(n=110)硝苯地平控释片(n=113)治疗周科

15、素亚50mg(37%) 科素亚50mg HCTZ12.5mg(32%) 科素亚50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg （28%） Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428硝苯地平控释片30mg科素亚50mg8.9mmHg9.3mmHg治疗4周血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚方案(n=121) 卡维地洛方案 (n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-

16、641各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）科素亚降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续服用的比例最高46.5%40.7%34.7%16.4%氯沙坦ACEI钙离子拮抗剂受体阻滞剂利尿剂持续服用最初处方药物的患者比例(%)P = nS50.9%Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010科素亚强效降压：依从性优于其它类药物目 录作用机制和药理学特点降压疗效靶器官(心、脑、肾)保护作用安全性和耐受性适应症及用法用量科素亚：唯一经证实与另一种活性抗高血压药物相比，在同等降压情况下，更有效降低脑卒

17、中危险的ARBLIFE研究科素亚降低脑卒中危险优于阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降 未校正危险性下降 研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001LIFE研究: 伴LVH

18、的高血压患者各亚组脑卒中危险均一致降低氯沙坦与阿替洛尔组降压效果相似，但进一步降低了脑卒中危险亚组脑卒中危险降低主体研究25%糖尿病亚组22%无血管病亚组34%ISH亚组40%基线患有房颤的患者45% Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003; Kjeldsen SE et al JAMA 2002;288:14911498; Lindholm LH et al Lancet 2002;359:10041010; Wachtell K et al J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):705-11.)

19、; Devereux RB et al Ann Intern Med 2003;139(3):169177.大血管病变小血管病变心脏病变科素亚全面干预高血压进展至脑卒中的多个环节降低ECGLVH (LIFE)降低ECHOLVMI (LIFE)降低新发AF (LIFE)降低颈动脉厚度 (LIFE)降低阻力动脉肥厚改善内皮功能Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003; Devereux RB et al Circulation. 2004;110(11):14561414; Wachtell K et al Circulation 200

20、5 (in press); Schiffrin EL et al Circulation 2000;101:16531659; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Hieggen A et alKidney Int 2004;65:19.其他因素血小板聚集尿酸抑制剂TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高 (LIFE)LIFE研究：氯沙坦显著逆转LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的平均改变 (%)氯沙坦阿替洛尔Dahlf B et al Lancet 2002;359:9

21、95-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %科素亚比阿替洛尔更有效降低ECHOLVMILIFE各研究年自基线的变化变化 (g/m2)*校正基线LVH和基线及治疗期间的血压，p=0.021 Adapted from Devereux et al Circulation 2004;110(11):14561462.氯沙坦 (n=479)阿替洛尔 (n=481)2015105025第1年第2年第3年第4年第5年最后一次超声心动图检查*0612182430364248546066012345678时间 (月)首发事件患者比例 (%)相对危险校正后相对危险LIFE研究:科素亚更有效减少新

22、发房颤阿替洛尔 (n=4182)氯沙坦 (n=4298)33%P0.001Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 712-719房颤复发比例 %随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46505mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg科素亚降低高血压患者的房颤再发ELITE I研究：科素亚治疗显著改善心衰患者的生存率Pitt B, et al. Lancet. 1997;349:747-52.ELITE I/II研究：科素亚治疗心

23、衰患者的耐受性优于卡托普利Pitt B, et al. Lancet. 1997;349:747-52.Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287因不良反应退出率（%）OPTIMAAL研究：科素亚治疗急性心梗患者的疗效与卡托普利相似Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260.OPTIMAAL研究：科素亚治疗急性心梗的耐受性优于卡托普利Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260.科素亚延缓慢性肾脏病（CKD）进展独具优势降低血压蛋白尿中间终点ESRD临床终点 收缩压 舒张压

24、蛋白尿早期、持续、晚期足量性价比高同等降压效果科素亚更出色降低血压超越于降压以外的益处ESRD危险科素亚唯一科素亚独特肾保护，有效降低蛋白尿更关键Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et a

25、l, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995尿白蛋白 (mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亚有效降低微量白蛋白尿在各种肾脏疾病中得到验证Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hyp

26、ertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Esmatjes E et al Neph

27、rol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Dial Trans

28、plant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.科素亚超越降压以外的降蛋白尿作用在各种肾脏病变中得到验证科素亚降低蛋白尿与氨氯地平的比较-55% -29% -47% -63% -50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-26 LIFE研究证实科素亚有效降低高血压患者白蛋白尿*Wilcoxon 队列均 事件 (年)相比于基线的中位数变化 (mg/mm

29、ol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004012345阿替洛尔科素亚COOPERATE研究：非糖尿病性肾病科素亚持续显著降低蛋白尿01230510152025303540基线值随机分组后时间（月）中位尿蛋白排泄量(g/d)Nakao N，Lancet 2003; 361：117-124群多普利3mg科素亚100mgRENAAL研究：糖尿病肾病科素亚持续显著降低蛋白尿Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月蛋白尿与基线的变化%01224364860

30、40200204035%31%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗RENAAL研究：糖尿病肾病肾功能各阶段科素亚均显著降低蛋白尿血清肌酐mg/dlRumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚+常规治疗安慰剂+常规治疗蛋白尿与基

31、线的变化%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算时间 (月)06122436-60-50-40-30-20-1001020% 蛋白尿的下降Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.科素亚持续显著降低蛋白尿亚洲人群获益更多47%安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗降低血压蛋白尿中间终点ESRD临床终点 收缩压 舒张压蛋白尿早期、持续、晚期足量性价比高同等降压效果科素亚更出色降低血压超越于降压以外的益处ESRD危险科素亚唯一科素亚延缓CKD进展独具优势COOPERATE研究：非糖尿病肾病科素亚有效降低ESRD危险Nakao N et al. Lanc

32、et 2003;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者 % 肾脏终点 ESRD群多普利 23% 8%科素亚 23% 3%群多普利3mg科素亚100mg肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍（月）月0122436480102030安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%RENAAL研究ESRD发生率%RENAAL研究：糖尿病肾病科素亚有效降低ESRD危险0

33、612182430364248月终点%安慰剂+常规治疗 (n=135)科素亚+常规治疗 (n=117)Chan JCN et al Diabetes Care 2004科素亚显著降低ESRD危险亚洲人群获益更多38% 科素亚 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦糖尿病肾病微量白蛋白尿 无 大量蛋白尿 无 ，无显著性差异* ESRD硬终点 无 ，无显著性差异* 无 非糖尿病肾病微量白蛋白尿 无 无 无 蛋白尿 无 无 无 ESRD硬终点 无 无 无科素亚唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险的ARB*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异 / 无：有/ 无随机对照双盲研究证据 ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据 相对危险性下降终点事件 所有患者 亚裔人群 (N=1513) (N=252)主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿 35% 47%科素亚100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%Chan JCN et al Diabetes C