肿瘤内分泌治疗总论课件

1、肿瘤内分泌治疗总论Cancer endocrine therapy肿瘤内分泌治疗Cancer endocrine therapy1.总论及基础知识回顾2.乳腺癌内分泌治疗（重点）3.前列腺癌内分泌治疗4.子宫内膜癌内分泌治疗5.其他肿瘤内分泌治疗6.展望什么是肿瘤的内分泌治疗 endocrine therapy内分泌治疗endocrine therapy 又称激素治疗hormonal Therapy。激素是由机体内分泌细胞产生的一类化学物质，其随血液循环到全身，可对特定的组织或细胞（称为靶组织或靶细胞）发挥特有的效用。 目前，认识到一些肿瘤对内分泌有依赖性，即癌细胞的生长繁殖受激素的影响，治疗

2、中可应用一些激素或抗激素类物质以使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，从而抑制肿瘤的生长。什么是肿瘤的内分泌治疗 endocrine therapy 在临床上内分泌治疗又分为外科治疗 手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体等内分泌腺体。放射治疗 用放射线照射破坏内分泌腺体药物治疗 补充某些激素（替代治疗）、用药物消除某些激素（消除治疗）及用某些药物抵消某种激素的效应（抵抗治疗）肿瘤内分泌治疗Cancer endocrine therapy肿瘤的内分泌治疗可以追溯到19世纪末，改变体内内分泌环境的平衡，能导致某些肿瘤的消退。1896年Beaton报告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后症状缓解。1941年Huggins

3、和Hodges通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果。下丘脑-垂体系统与激素肿瘤内分泌治疗的应用Cancer endocrine therapy肿瘤内分泌治疗的应用：所有的激素依赖性肿瘤 hormone-dependent tumor什么是激素依赖性肿瘤：1.激素靶器官：如乳腺、子宫、前列腺等，来源于这些器官的肿瘤组织表达相应的激素受体hormone receptor，其生长和细胞分裂受激素环境的影响，给予激素治疗或抗激素治疗（内分泌治疗），可产生抗肿瘤作用。如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌等。2.非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等肿瘤组织中也检测到激素受体ho

4、rmone receptor，这些肿瘤对内分泌治疗有一定的疗效，亦属激素依赖性肿瘤。肿瘤内分泌治疗的地位Cancer endocrine therapy目前，随着人们对肿瘤生物学行为认识的不断深入，肿瘤的治疗方法由单纯的手术治疗演变为如今的综合治疗，内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有一席重要地位,尤其是对激素依赖性肿瘤而言,内分泌治疗的效果有时要优于化疗和放疗。乳腺癌内分泌治疗 breast cancer endocrine therapy内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在19世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除来治疗绝经前晚期乳腺癌。20世纪70年代，三苯氧胺tamoxifen问世成

5、为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。90年代第三代芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors的问世又使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。乳腺癌内分泌治疗按其作用机制分为三类：1.选择性雌激素受体estrogen receptors调变剂及雌激素拮抗剂 A 雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬toremifene B 非甾体复合物：如 雷洛昔芬raloxifene C 甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用 如氟维司群fulvestrant D孕酮类药物 2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特 第二代芳香化酶抑制剂 第三代芳

6、香化酶抑制剂，按其结构分为：甾体类、非甾体类； 按其作用分为：可逆性、非可逆性。3.卵巢去势：手术、放疗、药物（LHRH类似物去势和化疗去势） 为雌激素的衍生物，结构与雌激素相似，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺与ER结合发挥了抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1 期，从而影响癌细胞分裂和生长。此外最近研究发现三苯氧胺还能诱导肿瘤细胞的调亡。1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen三苯氧胺使用至今已有30多年历史。由于三苯氧胺使用安全、疗效肯定、价格低廉，耐受性好等优

7、点，在近20年里，适应证在逐渐扩展，现已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性的乳腺癌治疗。三苯氧胺是乳腺内分泌治疗的代表性药物。大多数患者、健康妇女可以耐受五年的连续治疗。但仍要警惕长期用药的不良反应：乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥流血，少见的不良反应有食欲下降、恶心nausea 、腹泻diarrhea、出汗、体重增加、静脉血栓phlebothrombosis等。1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺TamoxifenTamoxifen小结 1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（ER PR) estrogen receptor、 progesterone recept

8、or状况，ER阳性效果最好。ER（）PR（）的患者也可使用三苯氧胺，据2008NCCN指南，对于部分ER（）PR（） 者亦可尝试使用，但疗效不到10%。 2. 合适的服药时间为五年，再延长用药时间不能提高疗效 3.绝经前后均可使用 4.能显著降低ER(+)乳腺癌对侧乳腺癌的发生 5.长期服用会增加子宫内膜癌发生的风险 6.ER(+)患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好，序贯优于同时。1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:与TAM有相似的作用，但它还能提高血浆高密度脂蛋白的含量，有利于高血脂、高血压、心血管病变的乳腺癌患者。目前研究主要在绝经后患者

9、。由于资料不多，目前还是更偏向于使用TAM。1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：氟维司群fulvestrant： 是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与ER有较高的亲和力。 在美国被批准用于绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。目前还在开展 、期乳腺癌内分泌治疗研究。 在中国至今还未上市。 氟维司群为肌肉注射剂，每月一次 主要不良反应是胃肠道功能紊乱。对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，还能抑制芳香化酶的作用。雌激素拮抗剂-孕酮类药物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。拮抗雌激素；抑制垂体前叶分泌的催乳素。促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。一般绝经年限越长疗效越好。

10、常作二线内分泌治疗药物。一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors作用机制 芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关键酶。能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。 绝经前体内雌激素主要卵巢直接合成，也有部分经脂肪、肌肉、皮肤等外周组织合成。绝经后卵巢功能减退，主要经外周组织中的芳香化酶把肾上腺合成释放的雄激素转化为雌激素，从而使血液中雌激素保持在一个较低水平，维持女性正常生理功能 2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors分类 甾体类： 依西美坦（阿诺新）-非可逆性 非甾

11、体类： 阿那曲唑（瑞宁得）-可逆性 来曲唑（弗隆）-可逆性 2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors适应症 芳香化酶抑制剂能特异性地结合芳香化酶，从而阻断了雌激素的合成。单独应用芳香化酶抑制剂不能完全阻断雌激素的合成，因此绝经前患者应用芳香化酶抑制剂无效，所以目前临床上主要集中用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。 对绝经后激素受体阳性的乳癌患者，可早期使用5年阿那曲唑/来曲唑，或三苯氧胺治疗2-3年后换用依西美坦。或阿那曲唑治疗5年/三苯氧胺治疗5年后继续来曲唑治疗。不良反应 主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等 1.芳香化酶抑制剂VS三苯氧胺 ATAC、BIG 1-98等实验

12、显示：初始使用AI能够较TAM提高DFS，但是不能提高OS；目前AI仍缺乏长期随访资料，对其确切疗效及不良反应的评价还为时过早。对于AI VS TAM，2009JCO建议，三种情况下AI可以使用：1.有应用TAM禁忌症者，如有血栓史；2.使用TAM序贯AI方式（IES显示有生存率获益）；3.CYP2D6基因多态性与TAM关系，选择部分TAM反应差的患者使用AI。另外，对绝经后Her-2阳性病人（高危者）一般选用AI。2.三种芳香化酶抑制剂间比较 相关研究及报道较多，意见不一，目前认为：三种芳香化酶抑制剂（依西美坦、 阿那曲唑、来曲唑）本质没有差别，其抗肿瘤作用及毒性反应基本相似。 （2008N

13、CCN BINV-I）3.卵巢去势 卵巢去势是乳腺癌内分泌治疗中开展最早的治疗方式。在三苯氧胺出现以前，卵巢去势是最常见的乳腺癌内分泌治疗方式。目前包括：手术（双侧卵巢切除术ovarian ablation）放疗药物（LHRH类似物去势和化疗去势）卵巢去势-手术（双侧卵巢切除术）早在19世纪末，苏格兰一位外科医生，根据奶牛卵巢去势后会影响泌乳这一现象，推测卵巢与乳腺之间存在某种联系。他于1896年首次报道切除双侧卵巢治疗3例晚期乳腺癌。其中2例肿瘤出现了萎缩。这重要发现开启了乳腺癌卵巢去势的研究。优点：经济，确切，还能预防卵巢癌发生。缺点： 需住院；手术有风险；造成不可逆的绝经，提前进入绝经后

14、状态，增加骨质疏松、动脉硬化等风险；永远失去生育能力。 是目前最经济的卵巢去势治疗方式。在发展中国家、经济不发达地区、农村边远山区，仍有一定的应用价值。卵巢去势-放疗 可避免手术，但疗效不如手术去势，雌激素水平下降速度慢。有放疗的不良反应：血液系统、皮肤及周围组织放射性损伤。 目前大多数国家都不再常规应用。我国仍较常用。卵巢去势-药物去势 LHRH类似物：戈舍瑞林Goserelin（诺雷德Zoladex）、曲普瑞林Triptorelin等。 用于绝经前乳腺癌的内分泌治疗，3.6mg每月一次皮下注射。去势肯定操作方便，停药后可恢复月经。通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（Gn

15、RH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。LH-RH类似物Zoladex (诺雷德)不良反应为绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等。刚开始治疗一周左右可能会出现促性腺激素、雌激素的激增，继续治疗2-3周后，雌激素水平才会降到绝经后水平。可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。卵巢去势-药物去势关于药物去势的几点问题 卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。绝经前：卵巢去势与AI联合治疗（双德治疗）是否优于与TAM联合？是否优于单用TAM?药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标，难以评估真

16、实疗效。目前认为双德方案“诺雷得+瑞宁得”多用于绝经期乳腺癌解救治疗； 我国妇女乳腺癌发病年龄比西方妇女轻，绝经前比例高。关于卵巢去势在内分泌治疗的作用，一般认为：无论术后是否有淋巴结转移，绝经前妇女卵巢去势可提高疗效。 几个重要概念内分泌治疗敏感内分泌治疗不敏感HER-2过表达绝经menopause几个重要概念内分泌治疗敏感： 1.既往内分泌治疗有效； 2.激素受体阳性hormone receptor-positive； 3.老年； 4.术后无病生存期长HER-2过表达：指FISH或CISH检测阳性，或IHC检测HER-2（+），免疫组化HER-2（+）的患者应有FISH或CISH证实。几个

17、重要概念关于绝经的判定的定义：1 双侧卵巢切除术后；2 年龄60岁以上；3 年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；4 年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；5 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。7. 对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。乳腺癌内分泌治疗的方式a.乳腺癌的辅助内分

18、泌治疗adjuvant endocrine therapyb.乳腺癌的新辅助内分泌治疗 neoadjuvant endocrine therapy , NAETc. 复发转移乳腺癌内分泌治疗乳腺癌的辅助内分泌治疗（1）1.术后辅助内分泌治疗，适用于内分泌治疗敏感者； 激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗；2.联用化疗及内分泌治疗进行辅助治疗时，先化疗，后内分泌治疗（不可同时应用）；但孕激素可以改善转移晚期乳癌患者一般状况，与化疗合 用可以增加患者对化疗的耐受性。内分泌治疗可致肿瘤细胞处于生殖不活跃期，降低了化疗的疗效乳腺癌的辅助内分

19、泌治疗（3）3.可序贯或同时应用内分泌治疗和放疗。4.除绝经前患者LH-Rha联合AI以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为目前尚无临床试验的证据表明联合比单药效果更好。5.对于激素受体阳性、T35岁（指南认为最好60岁）、无远处转移、淋巴结（-）、无不良预后因素者，可单用内分泌治疗。 不符合以上要求者，应+化疗和/或放疗。辅助内分泌治疗观点小结绝经后： 1、术后5年阿那曲唑或来曲唑； 2、三苯氧胺2-3年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑； 3、三苯氧胺5年后，再强化使用来曲唑5年； 4、各种原因不能承受芳香化酶抑制剂的患者仍可用三苯氧胺5年。辅助内分泌治疗观点小结绝经前

20、： 先用三苯氧胺2-3年，如进入绝经后改用芳香化酶抑制剂； 如三苯氧胺2-3年后未绝经，可继续使用三苯氧胺至5 年，如5年后进入绝经后再用5年来曲唑强化治疗，若未绝经，不进行进一步治疗； 对不适合三苯氧胺治疗的患者，或有高危复发转的绝经前患者，可卵巢去势后再使用芳香化酶抑制剂。乳腺癌的新辅助内分泌治疗 neoadjuvant endocrine therapy , NAETNAET 是指对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗 。NAET 和新辅助化疗相似 , 能够使那些对内分泌治疗敏感的乳腺癌达到原发病灶和区域淋巴结降期的目的 , 从而提高乳腺癌的局部控制率 , 为可能需要行乳房切

21、除术的患者提供保留乳房的机会。另外 , 还可以抑 制 体 内 已 经 存 在 的 微 小 转 移灶。术前新辅助内分泌治疗，可以是绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。P024临床研究新辅助内分泌治疗重要研究现在有关乳腺癌 NAET 临床试验主要在两类患者中进行 , 一类是激素受体阳性、绝经后的年老患者 ; 另一类是激素受体阳性、局部晚期乳腺癌( LABC ) 患者 , 治疗效果报道不一。有关来曲唑的国际性随机双盲对比试验 P024临床

22、研究结果（来自Clin Oncol杂志报道）表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM 。来曲唑组和 TAM 组的临床有效率分别为 5 5 %和 3 6 % ( P 3分，行姑息治疗。前列腺癌内分泌治疗Prostatic carcinoma endocrine therapy1941年 Huggins和Hodges 报道去势治疗晚期前列腺癌1966年 获得 Nobel Prize前列腺癌内分泌治疗的生物学基础： 绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖。 雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。前列腺癌内分泌治疗的方式a.缓解治疗 去势治疗 最大雄激素阻断(

23、MAB) 间歇性内分泌治疗(I HT)b.辅助内分泌治疗(AHT)c.新辅助内分泌治疗(NHT)1.缓解治疗-手术去势与药物去势药物去势与手术去势等效。手术去势：通过手术切除睾丸直接去除睾丸来源的雄激素。药物去势： LHRHa诺雷德 (戈舍瑞林)通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮。药物去势： 优点：无手术危险, 无潜在精神创伤, 可间歇治疗。 缺点：费用高，需每月去医院注射。睾丸切除： 优点：单次治疗，费用低。 缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。缓解治疗-最大雄激素阻断MAB机制睾丸产生睾酮：9095% 肾上腺产生的睾酮：510%LHRHa和手术去势均阻断了睾丸来源的雄激素，但均对肾

24、上腺来源的睾酮没有影响。抗雄药可阻断肾上腺来源睾酮的作用去势联合抗雄药康士德等使雄激素阻断更完全（双德治疗：诺雷得+康士德）缓解治疗-间歇性内分泌治疗IHT的提出I HT指 CaP 行 内 分 泌 治 疗 一 段 时 间 后P SA 0.2ng/ ml，维持数月后可停止内分泌治疗一段时间，待P SA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。间歇性内分泌治疗IHT适应症：T3-T4； 切缘阳性； 根治术或放疗后复发 IHT的治疗模式：多用MAB，也可单用LHRHa 停药标准：PSA 0.02ng/ml，维持3-6月 重新开始治疗的标准：PSA4ng/ml优点：生活质量提高；可能延长雄激素

25、依赖时间；可能有生存优势；治疗成本下降2.辅助内分泌治疗AHT即根治性前列腺切除术后或放疗后给予辅助性的内分泌治疗。适应症： 根治术后病理切缘阳性 术后病理淋巴结阳性(pN+) 术后病理证实为T3期 T2，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml)治疗时机： 文献报道早期治疗优于延迟治疗治疗时限： 根据病理分期、副作用和患者经济状况而定3.新辅助内分泌治疗(NHT)NHT即根治性前列腺切除术前或放疗前给予辅助性的内分泌治疗。目的: 在根治术前或放疗前应用，缩小肿瘤，使肿瘤降期，提高手术切除或放疗治愈率。部分作者报道NHT后增加手术难度；最佳治疗时限尚不确定；尚缺乏大样本长期随机对照研究前列腺癌内分泌治疗展望1、早期患者能否单独内分泌治疗2、晚期患者内分泌能否联合化疗或放疗尚待进一步研究子宫内膜癌内分泌治疗 Endometrial cancer endocrine therapy1孕激素 对ER产生下调作用 , 增加PR表达水平; 通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素的作用; 通过对性激素结合蛋白及生长因子等产生影响 , 直接影响癌细