糖尿病防治新进展课件

1、糖尿病防治(fngzh)新进展第一页，共一百三十三页。内容提要(ni rn t yo)糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药(xn yo)新策略层出不穷第二页，共一百三十三页。1985年WHO糖尿病诊断(zhndun)标准糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或空腹血糖7.8mmol/L，或75g葡萄糖负荷(OGTT)后2h血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因(yunyn)体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少8小时没有进食热量第三页，共一百三十三页

2、。1985年WHO分型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，I型）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型）非肥胖肥胖营养不良相关(xinggun)糖尿病（MRDM）胰腺纤维钙化性糖尿病（FCPD）蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（FDPD）其他类型胰腺疾病内分泌疾病药源性或化学药物引起胰岛素及其受体异常某些遗传综合征其他葡萄糖耐量异常（IGT）妊娠糖尿病（GDM）第四页，共一百三十三页。1999年WHO糖尿病诊断(zhndun)标准糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或空腹血糖7.0 mmol/L，或75g葡萄糖负荷后2h血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊

3、断注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑(kol)上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少8小时没有进食热量第五页，共一百三十三页。1999年WHO分型 1型糖尿病免疫介导特发性 2型糖尿病 其它特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物和化学品所致糖尿病感染(gnrn)所致不常见的免疫介导糖尿病其他与糖尿病相关的遗传综合征 妊娠糖尿病第六页，共一百三十三页。2010年ADA糖尿病诊断(zhndun)标准糖化血红蛋白A1c6.5%.试验应用经过NGSP认证，且由DCCT试验标化方法在实验室内测定，或空腹血糖7.0mmol

4、/L，或75g葡萄糖负荷后2h血糖11.1mmol/L，或患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖11.1mmol/L注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定(qudng)诊断。第七页，共一百三十三页。 FPG从7.8mmol/L降至7.0mmol/L诊断(zhndun)和筛查时可用FBGIGT空腹(kngf)血糖标准下调增加(zngji)了IFGWHO99 VS 85新标准与旧标准的差异1第八页，共一百三十三页。 HbA1c的加入(jir)2次HbA1c6.5%可诊断(zhndun)IFG切点(qidin)下调至5.6ADA VS WHO新标准与旧标准的差异2HbA1c检测方法

5、及应用范围有局限第九页，共一百三十三页。 尽量(jnling)体现以病因学为基础的分型取消(qxio)了至今尚不能确认的营养不良相关性糖尿病（MROM）取消了IDDM和NIDDM分型,也不再(b zi)把IGT作为一个类型将纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中WHO99 VS 85新分型与旧分型的差异1第十页，共一百三十三页。 取消(qxio)了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亚型限定GDM指妊娠过程中初次发现的任何(rnh)程度的糖耐量异常，不包括妊娠前糖尿病保留(boli)了妊娠糖尿病（GDM）取消罗马数字、，建议采用阿拉伯数字表示1、2型糖尿病WHO99 VS 85新分型与旧分型的差异2第十

6、一页，共一百三十三页。诊断新标准(biozhn)的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物(shw)摄入量OGTT指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)第十二页，共一百三十三页。口服(kuf)OGTT试验早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床(w chun)从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分

7、钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）第十三页，共一百三十三页。口服(kuf)OGTT试验血标本置于含0.1ml氟化钠（6%）/草酸钠（3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4立即或尽早(jn zo)分离血浆及测定血糖（不应超过3小时） 第十四页，共一百三十三页。口服(kuf)OGTT试验试验(shyn)前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT第十五页，共一百三十三页。血糖(xutng)测定静脉血浆（含水93%）糖值静脉全血（含水73%） 糖值15%全

8、血标本室温放置1小时，血糖值下降3-6%全血标本室温放置4小时，血糖值下降10-30%全血标本0-4放置6小时，血糖值下降0.3-3%立即离心后血浆标本室温放置6小时，血糖值下降0%第十六页，共一百三十三页。餐后血糖定义(dngy)及状态进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）；23小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织(zzh)糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰第十七页，共一百三十三页。

9、糖尿病诊断(zhndun)注意点在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须(bx)在另一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查第十八页，共一百三十三页。糖尿病前期(qinq)糖调节受损（IGR） 第十九页，共一百三十三页。2003年11月ADA修订IFG的诊断(zhndun)标准IFH 单纯性空腹(kngf)高血糖CHI-IFG 单纯性空腹(kngf)血糖受损IFG+IGTIPH单纯性负荷后高血糖I-IGT单纯性糖耐量低减FPG (mmol/l

10、)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1复合性高血糖5.6第二十页，共一百三十三页。糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退(jintu)或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在第二十一页，共一百三十三页。IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准(biozhn)（静脉血浆糖值）空腹血浆糖(mmol/l)2小时血浆糖(mmol/l)正常6.17.8IGRIFG 6.1-7.07.8IGT6.17.8-11.1IFG

11、+IGT6.1-7.07.8-双体 - 六聚体Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:115162条B链2029位氨基酸间相互作用形成(xngchng)双体中性(zhngxng)溶液中及锌离子第六十二页，共一百三十三页。s 人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留(boli)氨基酸:受体结合位点氨基酸第六十三页，共一百三十三页。胰岛素类似物速效(sxio)胰岛素类似物赖脯胰岛素（lispro，优泌乐）:

12、B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒门冬胰岛素(Aspart，诺和锐)。 B链28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。赖谷胰岛素(Glulisine),: Aventis,用赖氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位赖氨酸,长效胰岛素类似物 Glargine（甘精胰岛素）:胰岛素A链21位门冬氨酸换为甘氨酸,并在B链C末端加2分子精氨酸Detemir: 去除普通人胰岛素B30位的氨基酸，在B29位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。第六十四页，共一百三十三页。 速效(sxio)胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效速效胰岛素是使单体(dn t)间的反应产生变

13、异由此引起： 解聚反应速度加快: 六聚体 - 双体 - 单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散第六十五页，共一百三十三页。速效胰岛素类似物二聚体结合(jih)不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸B28B29T50% 人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素 诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 20第六十六页，共一百三十三页。Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.皮下组织(pxizzh)峰时 = 40-50 min峰时 = 80-120 min常规(c

14、hnggu)人胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐)毛细血管(mo x xu un)膜门冬胰岛素的解聚和吸收 第六十七页，共一百三十三页。欧洲(u zhu)北美血糖(xutng)升幅 (mmol/l) p 0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8门冬胰岛素人胰岛素理想(lxing)的餐后血糖控制Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001n = 1070 n = 884第六十八页，共一百三十三页。组成(z chn) 预混胰岛素类似物-诺和锐30

15、30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素 (NPH)双相混悬:第六十九页，共一百三十三页。门冬胰岛素吸收(xshu)迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平 诺和锐30-更好的模拟(mn)生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌(fnm)模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐30第七十页，共一百三十三页。 如何通过改变(gibin)结构，使得胰岛素的作用时间延长？ 结合更大的蛋白，如白蛋白 自我(zw)聚合成大的聚合体:二者的结合第七十一页，共一百三十三页。长效胰岛素类似物诺和平(hpng)（Detemir）甘精

16、胰岛素（Glargine）第七十二页，共一百三十三页。detemir 胰岛素 第一个白蛋白结合(jih)的胰岛素类似物十四烷酸（豆蔻酸）第七十三页，共一百三十三页。detemir吸收时间延长的机制:自我集合(jh)及白蛋白结合血液循环(xu y xn hun)六聚体二联体六聚体双体单体(dn t) 白蛋白结合皮下组织第七十四页，共一百三十三页。长效胰岛素类似物glargineNH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高(t go)到6.7 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定 少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在

17、微酸环境内(pH4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收第七十五页，共一百三十三页。胰岛素作用(zuyng)胰岛素胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶(jmi)下游(xiyu)靶目标代谢效应有丝分裂效应IGF-I receptor IGF受体超过生理的胰岛素浓度第七十六页，共一百三十三页。IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂(yu s fn li)效应Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999人胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素诺和平(hpng)IGF-1受体结合力促有丝分裂(yu s fn li)效应 (Saos/B10 cells)10010081

18、 9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率:IGF-1R/IR亲和力10.91.97.50.9第七十七页，共一百三十三页。胰岛素类似物的优势(yush)速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制(kngzh)并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平第七十八页，共一百三十三页。内容提要(ni rn t yo)糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史(lsh)的再次飞跃新药新策略层出不穷第七十九页

19、，共一百三十三页。新药(xn yo)新策略层出不穷1. 非噻唑(sizu)烷二酮类胰岛素增敏剂2. 肠促胰岛素及DPP-抑制剂3. 非磺脲类胰岛素促泌剂4. 胰岛素类似物及胰岛素用药新途径5. AMPK激动剂6.钠葡萄糖同向转运体抑制剂7. 胰高血糖素受体拮抗剂8. 生长抑素受体亚型2（sst-2）促效剂9. 糖异生抑制剂10.普兰林肽(胰淀素类似物)第八十页，共一百三十三页。肠促胰素及GLP-1的发现(fxin)历史第八十一页，共一百三十三页。1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子(ynz)可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，

20、产生更多的胰岛素 1969年Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970-1980年代相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S2

21、88-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.历史(lsh): 肠促胰素的种类及其效应第八十二页，共一百三十三页。1978年的诺贝尔奖得主罗塞琳亚罗（Rosalyn Yalow）主持的所罗门波尔森实验室也在不同动物体内寻找(xnzho)新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛 约翰恩（John Eng）先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为Exendin-3，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。.历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应第八十三页

22、，共一百三十三页。要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大(fid)的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应第八十四页，共一百三十三页。Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。 进一步的研究发现，它的结构与人体内的GL

23、P-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是(dnsh)有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应第八十五页，共一百三十三页。肠促胰素效应(xioyng) 第八十六页，共一百三十三页。1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱(jinru)，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46 52.历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效

24、应第八十七页，共一百三十三页。肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射(jn mi zh sh)葡萄糖效应的比较静脉血糖(xutng)浓度(mg/dL)时间(shjin)(分钟)C肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖 静脉用葡萄糖*平均值 SE; N=6; *p.05; 01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society .

25、 第八十八页，共一百三十三页。肠促胰素的生理(shngl)作用肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应(fnyng)进食后由小肠内分泌细胞分泌肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的 60左右肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 第八十九页，共一百三十三页。GLP-1 及 GIP 的作用(zuyng)第九十页，共一百三十三页。GLP-1 :两种

26、肠促胰素之一GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽 1 (GLP-1)主要由位于回肠(huchng)和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J,

27、 et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.第九十一页，共一百三十三页。多种因素(yn s)调节GLP-1及 GIP 水平空腹时，体内(t ni)GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 第九十二页，共一百三十三页。2型糖尿病患

28、者肠促胰素效应(xioyng)减弱020406080胰岛素 (mU/L)0306090120150180时间(shjin) (min)*0204060800306090120150180时间(shjin) (min)*2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*p.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986. 第九十三页，共一百三十三页。*2

29、型糖尿病患者餐后GLP-1水平(shupng)下降20151050060120180240时间(shjin) (min)进餐(jn cn)GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 第九十四页，共一百三十三页。两种主要(zhyo)的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素是否 食物摄入是 否

30、延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第九十五页，共一百三十三页。GIP的作用(zuyng)抑制(yzh)胃酸分泌葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用调节脂肪代谢促进细胞增生和存活 与GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究显示: 糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而GIP的作用消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景。 第九十六页，共一百三十三页。GLP-1 的作用(zuyng)及其效应第九十七页，共一百三十三页。GLP-1 在人体(rnt)

31、中的作用促进(cjn)饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖(yli)的胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Di

32、abetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应第九十八页，共一百三十三页。GLP-1 通过多种作用(zuyng)机制降低高血糖GLP-1 通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善细胞功能增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外(cwi)，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 第九十九页，共一百三十三页。GLP-1受体胰岛素颗粒(kl)葡萄糖刺激胰岛素分泌(fnm)的机制胰腺(yx

33、in)细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第一百页，共一百三十三页。葡萄糖转运(zhun yn)蛋白K/ATP通道(tngdo)电压(diny)依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺细胞胰岛素释放葡萄糖Gromada J, et al

34、. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第一百零一页，共一百三十三页。GLP-1受体胰岛素颗粒(kl)GLP-1的促胰岛素分泌作用(zuyng)是葡萄糖依赖的胰腺(yxin)细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE

35、, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第一百零二页，共一百三十三页。2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓(ynhun)胃排空时间(shjin) (min)进食(jnsh)流质皮下注射 GLP-1胃容量 (mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂GLP-1Mean SEM; N=7; *p.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1996. 第

36、一百零三页，共一百三十三页。平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时(xiosh)）作图的的平均曲线下面积持续(chx)6周灌注 GLP-1增加饱感减少摄食时间(shjin) (周)0100200300400500016用GLP-1治疗的患者食欲变化*饱感饱感饱胀感摄食期望饥饿感Mean SE; N=10; Only data of patients treated with GLP-1 shown. *p.05 for Week 0 versus Week 6; p.05 for Week 0 versus Week 1.Adapted from Zander M, et al. Lancet.

37、 2002;359:824-830.第一百零四页，共一百三十三页。2型糖尿病患者中持续(chx)6周灌注 GLP-1减少平均体重从基线到终点(zhngdin)体重的平均变化 (%) 平均(pngjn) (SE) 体重 (%)-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0023456Mean SE; N=20; Change between GLP-1 and saline groups not significant (p=.13).Reprinted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. Reprinted

38、 with permission Elsevier 2002.p=.02(仅用GLP-1)GLP-1生理盐水时间 (周)第一百零五页，共一百三十三页。GLP-1可能(knng)影响 细胞功能和细胞量GLP-1能够：增加(zngji)细胞产生胰岛素的量 (动物和人)提高细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人)抑制细胞减少/增加细胞再生 (动物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2

39、003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.第一百零六页，共一百三十三页。大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞(xbo)新生未经处理(chl)的糖尿病大鼠 用GLP-1治疗(zhlio)的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.第一百零七页，共一百三十三页。对照(duzho) 体外试验(shyn)中GLP-1 减少 细胞凋亡细胞内 bcl-2 水平(shupng) 和第一天测定的值相比的与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加

40、入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53时间 (天)GLP-10501001502001*GLP-1第一百零八页，共一百三十三页。细胞内 Caspase-3 水平和第一天测定(cdng)的值相比的Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly down-regulated expression of the pro-apoptotic caspase-3(*p.001 ver

41、sus control)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.35时间(shjin) (天)GLP-1050010001*体外试验(shyn)中GLP-1 减少 细胞调亡对照 第一百零九页，共一百三十三页。GLP-1的药理作用及其不足(bz)第一百一十页，共一百三十三页。在体内(t ni)DPP-4快速降解 GLP-1限制作用持续一次性皮下注射(p xi zh sh)后时间 (hour)Log Mean (SE)血浆(xujing)GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4 (D

42、PP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6第一百一十一页，共一百三十三页。快速灭活限制了GLP-1 的临床(ln chun)治疗价值快速(kui s)灭活 (DPP-

43、4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必须持续(chx)给药 (静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第一百一十二页，共一百三十三页。目前以GLP-1为通道改善血糖(xutng)控制的方法模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合(jih)的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂Drucker DJ, et al. Diabet

44、es Care. 2003;26:2929-2940第一百一十三页，共一百三十三页。如何增强(zngqing)GLP-1的作用?抑制 DPP-4 酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素(j s)，包括GLP-11DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会(b hu)被DPP-4降解1See accompanying Prescribing Information and safety information included in

45、this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 第一百一十四页，共一百三十三页。GLP-1 被 DPP-4 降解(jin ji)及灭活第一百一十五页，共一百三十三页。艾塞那肽不被DPP-4降解(jin ji)第一百一十六页，共一百三十三页。百泌达: 一种(y zhn)GLP-1受体激动剂结合并激活GLP-1受体与GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用与内源性 GLP-1相似其代谢途径及代谢产物(chnw)

46、明确 See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation第一百一十七页，共一百三十三页。白蛋白结合(jih)的GLP-1类似物诺和诺德公司(n s) , Liraglutide(NN2211)Biorexis, GLP-1-转铁融合蛋白第一百一十八页，共一百三十三页。Liraglutide是长效GLP-1衍生物药代动力学改善通过: -皮下吸收缓慢-自我交联 -代谢稳定(wndng)-与白蛋白结合 -血浆半衰期长 -对DPP-稳定第一百一十九页，共一百三十三页。

47、Liraglutide 在型糖尿病患者(hunzh)每日次注射作用持续24小时Degn et al. Diabetes 2004第一百二十页，共一百三十三页。小结(xioji)肠促胰素GLP-1及GIP 是体内血糖调控机制的重要组成部分主要的肠促胰素GLP-1 表现出多重糖调节活性，有利于改善血糖控制GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用缺乏葡萄糖时, GLP-1信号系统对胰岛素分泌作用轻微由于DPP-4快速灭活 GLP-1，限制了它在治疗方面的应用模拟GLP-1作用并抵抗DPP-4降解(jin ji)或延长内源性GLP-1活性的药物具有极

48、大的临床应用前景 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第一百二十一页，共一百三十三页。Exubera已在欧洲申请(shnqng)上市 内克塔治疗(Nektar Therapertics)公司/辉瑞公司/安万特(Aentis)公司系一作用迅速(xn s)的胰岛素干粉吸入剂,正在研究用于1型和2型糖尿病的治疗。第一百二十二页，共一百三十三页。AERx iDMS 胰岛素纸条(zh tio)AERx胰岛素治疗系统(xtng): 通过将人胰岛素液体气雾化后释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾状细液滴,自具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出。吸入的胰岛素起效非常快。第一百二十三页，共一百三十三页。口服(kuf)胰岛素可能性：方便(fngbin)是人们喜欢的给药方式经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症）障碍消化道的降解吸收率低第一百二十四页，共一百三十三页。HIM-2口服制剂: 诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素期临