探析餐后高血糖解决之道课件

1、第一页，共四十八页。探析餐后高血糖解决之道第二页，共四十八页。主要(zhyo)内容早相胰岛素分泌(fnm)缺失与餐后高血糖关系密切控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖第三页，共四十八页。在T2DM的发生发展(fzhn)过程中，早相胰岛素分泌水平逐步降低 Seino S, et al., J Clin Invest. 2011, 121(6):2118-25 NGTIGTT2DMNGTNGTNGT早相 晚相早相 晚相早相 晚相NGT 糖耐量正常(zhngchng)IGT 糖耐量受损 T2DM 2型糖尿病第四页，共四十八页。Weyer C, et

2、 al., J Clin Inves. 1999, 104:787-794 0 1 2 3 4 5 胰岛素作用 M-low (mg/kg EMBS per minute)IGTNGTNGTNGTNGTT2DM进展为糖尿病不进展为糖尿病增加 降低 500 400 300 200 100 早相 (U/mL)胰岛素敏感性NGT 糖耐量正常 IGT 糖耐量减低 T2DM 2型糖尿病 0 由糖尿病前期(qinq)进展为T2DM，早相缺失起决定性作用 第五页，共四十八页。中国研究(ynji)：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素Hong J, et al. Endocrine. 2007;31(2):93-

3、99 正常对照肥胖NGT肥胖IGT肥胖T2DM9008007006005004003002001000 0 5 10 15 早相胰岛素分泌 (pmol/L)胰岛素敏感性指标(10-5min-1/pmol/L)第六页，共四十八页。Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174.早相缺失导致肝糖(n tn)输出相对增加一项交叉高糖钳夹试验纳入6名健康人，检测健康人高糖钳夹后内源性葡萄糖的生成（EGP）和葡萄糖摄取情况。结果显示：与模拟胰岛素双相分泌时相比(xin b)，模拟胰岛素I相分泌缺失时受试者肝糖输出明显增加

4、 * P0.01 vs. study I and III P0.05 vs. study I and III*第七页，共四十八页。肝糖输出相对增加是2型糖尿病患者(hunzh)餐后血糖升高的重要原因之一Firth R G, et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 15251532.一项在健康人群（N=7）和2型糖尿病患者(hunzh)（N=13）中进行的口服葡萄糖试验。结果显示：食物导致的血糖升高在两组间无显著差异，但2型糖尿病患者的肝糖输出量比健康人群明显增加。健康人群2型糖尿病患者肝糖输出2型糖尿病患者明显高于健康人群(分钟)肝糖输出（mg/kg.min）健康

5、人群2型糖尿病患者糖负荷血糖2型糖尿病患者与健康人群相当糖负荷血糖（mg/kg.min）健康人群2型糖尿病患者总血糖2型糖尿病患者明显高于健康人群总血糖（mg/kg.min）(分钟)(分钟)第八页，共四十八页。早相缺失时，餐后胰高糖素分泌(fnm)异常升高Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990 ;39(11):1381-90.456030-60601201802403000血浆(xujing)胰岛素（pmo/L）血浆(xujing)胰高糖素（fmol/L）2型糖尿病患者早相胰岛素分泌减少2型糖尿病患者餐后胰高糖素早期分泌增加2型糖尿病患者健康人群3602401200

6、-60601201802403000（分钟）（分钟）第九页，共四十八页。早相分泌正常时，胰高糖素仅轻微(qngwi)升高血糖 Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 早相缺失(qu sh)时，胰高糖素的升血糖作用更显著血糖(xutng)浓度 (mmol/L) 胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组血糖浓度 (mmol/L) 早相分泌缺失时，胰高糖素显著升高血糖 胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组胰高糖素抑制组：研究0-120min无胰高糖素输注，121-300min胰高糖素以1.25ng/kg/min输注胰高糖素未抑制组：研究期间胰高糖素以1.

7、25ng/kg/min输注第十页，共四十八页。Unger RH , Orci L PNAS 2010;107:16009-16012.胰岛素分泌(fnm)可抑制餐后胰高糖素分泌(fnm)时间(分)胰岛素胰高糖素 900700500300100500300100U/mlpg/ml0 15 30 45 60 75 第十一页，共四十八页。Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381Pankaj SP, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:283-290. 早相缺失是餐后血糖(xutng)升高的主要原因胰岛素

8、早相分泌缺失肝糖输出相对增加餐后血糖升高胰高糖素升糖作用不受抑制胰高糖素分泌不受抑制第十二页，共四十八页。Mitrakou A et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29.早相胰岛素分泌(fnm)水平越低，餐后2h血糖水平越高2-小时(xiosh)血糖（mmol/L）30分钟胰岛素的反应(fnyng)（pmol/L）135 6 7891011120120240360480600r = -0.75P0.00012-小时血糖（mmol/L）2小时胰岛素的反应（pmol/L）r = 0.52P0.0113 5 6 78910111220040060080

9、010000糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常第十三页，共四十八页。主要(zhyo)内容早相胰岛素分泌(fnm)缺失与餐后高血糖关系密切控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖第十四页，共四十八页。餐后血糖(xutng)对HbA1c的贡献度大1.Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-5. 2.Kang X, et al. Diabetes Technol Ther. 2015;17(7):445-8.HbA1c(%)贡献度 (10.2)Monnier研

10、究(ynji)1HbA1c(%)贡献度中国(zhn u)研究2 餐后血糖 空腹血糖第十五页，共四十八页。餐后高血糖影响(yngxing)患者整体血糖达标一项研究对164名血糖控制不佳的T2DM患者进行干预，观察餐后及空腹(kngf)血糖水平对整体血糖达标的意义Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 77:2805.HbA1c 7% (n=44)HbA1c 7% (n=120)血糖(mmol/L)时间 (h)*组间比较,*P7%)的患者，其血糖(xutng)不达标主要归因于餐后血糖升高第十六页，共四十八页。餐后高血糖与CVD死亡(swng

11、)风险呈线性关系DECODA (n=6,817)FPG (mmol/L)经餐后2小时(xiosh)血糖校正2hPPG (mmol/L)经空腹血糖(xutng)校正00.51.01.52.02.53.03.5多变量风险率6.16.16.97.07.87.811.011.1 P*=0.81 P# =0.83P*0.001P#0.001全因死亡*心血管死亡#Nakagami T and DECODA Study Group. Diabetologia. 2004;47:38594.第十七页，共四十八页。餐后高血糖与微血管病变风险(fngxin)增加有关一项在日本进行的横断面研究(ynji)，纳入23

12、2名T2DM患者，观察其餐后血糖水平与微血管并发症的关系Shiraiwa T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 336(1):339-45.餐后2h血糖水平(mmol/L)视网膜病变+神经病变+肾脏病变+12.43.915.44.312.43.914.44.312.54.114.14.1P0.0005P0.0005P0.0005第十八页，共四十八页。控制(kngzh)餐后高血糖有助于提高HbA1c达标率仅空腹(kngf)血糖控制达标时，仍有36%的患者HbA1c不达标餐后血糖控制达标时，仅有6%的患者HbA1c不达标Woerle HJ, et

13、al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77:2805.HbA1c达标(65.7岁的患者被分入老年亚组结果显示：与基础胰岛素治疗相比，重点降低餐后血糖的治疗可以降低老年亚组CV事件发生率Raz I, et al. Diabetes Care. 2011;34(7):15113.餐时胰岛素治疗(n)189156145143137137135133基础胰岛素治疗(n)210158147137132129128125未发生主要(zhyo)心血管事件的概率P=0.029（天）餐时胰岛素基础胰岛素空腹早餐后午餐前午餐后晚餐后次日空腹组间P0.05晚餐前血糖 (mmol/L)餐

14、时胰岛素-基线基础胰岛素-基线餐时胰岛素-治疗后基础胰岛素-治疗后第二十页，共四十八页。主要(zhyo)内容早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效(yuxio)降低餐后血糖第二十一页，共四十八页。随着(su zhe)研究发展，瑞格列奈于1997年问世动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂SGLT-2抑制剂动物胰岛素1磺脲类2双胍类2人胰岛素1-糖苷酶抑制剂1人胰岛素类似物1格列奈类3,4GLP-1受体激动剂2DDP-4抑制剂2噻唑烷二酮类1SG

15、LT-2抑制剂51. Lasker SP, et al. Journal of Diabetology. 2010;1:1-82. 王晓琳，李小英. 中华糖尿病杂志(zzh). 2015;7(1):14-173. 徐晖, 等. 中国药学杂志. 2001;36(10):711-7134. 李瑞文. 中华(Zhnghu)中西医杂志. 2009;10(7):494-4965. Shaveta Kaushal, et al. N Am J Med Sci. 2014 Mar; 6(3): 107113第二十二页，共四十八页。1976结构差异决定(judng)不同的生物学作用良好降糖作用(zuyng)不

16、直接改善早相低血糖发生率高慢速结合(jih)慢速解离磺脲类促泌剂HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用氯茴苯酸与SUR1快速结合快速解离OOHHNOCI降糖能力弱改善早相低血糖发生率低快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低快速结合快速解离瑞格列奈与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO许曼音 主编. 糖尿病学. 上海科学技术出版社（第二版）. 2010:277-280,284,285,334-336. 徐晖, 等. 中国药学杂志. 2001;36(10):711-713. 李瑞文. 中华中西医杂志. 2009;10(7):494-496第二十三页，共四十八页。瑞格

17、列奈快速(kui s)起效，快速(kui s)达峰，快速(kui s)代谢瑞格列奈药代动力学特点(tdin)起效时间(shjin)：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除服药后时间(分钟)01002002520151050300400瑞格列奈浓度(ng/ml)参见FDA(美国食品与药品监督管理局)、EMA(欧洲药品管理局)、CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准的产品说明书 第二十四页，共四十八页。5101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）瑞格列奈模拟生理(shngl)，重塑早相胰岛素分泌IVGTT（静脉(jngmi)葡萄

18、糖耐量试验）0格列吡嗪 5mg瑞格列奈 0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰剂 过依,等. 中华内分泌代谢(dixi)杂志. 2005;21(3):206-10.第二十五页，共四十八页。模拟早相胰岛素分泌(fnm)可降低餐后血糖Bruce DG, et al. Diabetes. 1988;37(6):736-44.血糖（mmol/L）胰岛素（mU/L）0 60 120 1800 60 120 180时间（分钟）时间（分钟）T2DM患者给予外源性早相胰岛素T2DM患者非糖尿病人群对照组第二十六页，共四十八页。*P0.05 vs. 基线(jxin) 多项研究证实瑞格列奈有

19、效降低T2DM患者(hunzh)的餐后血糖 Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-35.68101214161820Landgraf 1999n=195,14周0.5-4mg,tidEsposito 2004n=175,52周0.5-4mg, tidLI 2007n=230,12周1mg, tidLandgraf 2000n=5985,7周3.02.0mg/日 Tankova 2003n=46,8周0.5-2mg tid+饮食或二甲双胍餐后血糖(mmol/L) -7.2*-3.9*-4.0*-3.7*-4.7*第二十七页

20、，共四十八页。大型(dxng)荟萃研究，比较瑞格列奈及其他降糖药在中国T2DM患者的降糖疗效及安全性纪立农,等. 中国(zhn u)糖尿病杂志. 2013;21(10):907-12.Repa,瑞格列奈; Met 二甲(r ji)双胍AGI,糖苷酶抑制剂; PLB,安慰剂Nate,那格列奈; TZD,噻唑烷二酮类荟萃研究：评估疗效和安全性数据库检索* 排除重复及不相关的文献 1014篇原文*英文数据库:PubMed，EMBASE，the Cochrane Controlled Trials Register中文数据库:中文科技期刊全文数据库，万方数据资源系统402篇原文入选标准:1)在T2DM

21、患者中进行的研究；2)中国人群；3)患者年龄18岁；4)研究类型为临床随机对照研究；5)研究随访时间12周；6)以HbA1c或空腹血糖为疗效判定标准排除不符合入选标准的文献 Repa vs. SU49个研究Repa vs. AGI4个研究Repa vs. PLB13个研究Repa vs. Met7个研究Repa vs. Nate25个研究Repa vs. TZD4个研究97篇原文符合入选标准第二十八页，共四十八页。结果表明：瑞格列奈控制(kngzh)餐后血糖优于磺脲类药物及-糖苷酶抑制剂WMD: 加权均数差值；*P0.05瑞格列奈 vs. 安慰剂 13(588/574)-3 -2 -1 0 1

22、餐后血糖(mmol/L) 研究数量(研究例数) WMD 95% CI -2.28-2.88,-1.69*瑞格列奈 vs. -糖苷酶抑制剂 4(177/172)瑞格列奈 vs. 二甲双胍 7(525/521)瑞格列奈 vs. 噻唑烷二酮类 3(79/78)瑞格列奈 vs. 磺脲类 46(2136/1999)瑞格列奈 vs. 那格列奈 23(1196/1197) -1.13-1.51,-0.75* -0.86-1.65,-0.08*-0.52 -1.15,0.10-1.23-1.54,-0.91*-0.11 -0.34,0.13瑞格列奈占优 其他药物占优纪立农,等. 中国(zhn u)糖尿病杂志.

23、 2013;21(10):907-12.第二十九页，共四十八页。瑞格列奈单药治疗具有理想(lxing)的降糖疗效Van Gaal LF,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2001;53(3);141-8.空腹血糖餐后血糖血糖降幅(mmol/L)P0.001P0.001HbA1cHbA1c降幅 (%)P=0.018基线 5.96 6.98基线(jxin) 12.10 13.08 16.86 19.20 一项双盲、平行、安慰剂对照、随机研究(ynji)，纳入饮食治疗、SU-naive的T2DM患者25例，随机分为安慰剂组（n=12）和瑞格列奈组（n=13）。瑞格列奈组患者在早餐和晚餐前服用瑞格列奈 0.5mg-4mg/餐前，治疗10周。