抗生素-毛晓丽课件

抗生素毛晓丽2015.4.16主要内容1.抗生素的定义2.PK/PD的定义3.PK/PD的主要参数4.抗生素的PK/PD分类（3类）抗生素的定义抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种非病毒感染的药物。通常将抗菌素改称为抗生素。药物效应动力学(PD)药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：简称药效学，主要研究药物对机体的作用，包括药物的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应等。药物对机体(包括病原体)的作用属于药效动力学(PD)。PK/PDPK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系。过去对PK与PD多是分隔看待，实际上这两个过程是同时进行着，并且有着互相的联系。PK/PD研究已成为现代药物治疗学的热点。药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)Vd(表观分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)MPC(防耐药突变浓度)PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%T>MIC抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一PK的主要参数峰浓度(Cmax)：

药物吸收过程中的最大血药浓度药物的消除半衰期

(t1/2)

药物血浆浓度或体内药量减少50%所需的时间。表观分布容积(Vd)

是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。清除率(CL)生物利用度（F)PD的主要参数防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度。耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围。PK/PD参数示意图抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC碳青霉烯类、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、daptomycin、酮内酯时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）是决定这类抗菌药物疗效的关键性指标。当然,并不需要抗菌药物血药浓度在24h内均高于MIC。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素的T>MIC只要为给药间歇时间的40％～50％就能达到满意的杀菌效果，即使用药物后的24小时内有40％一50％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳。时间依赖性抗生素常见品种青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯类、克林霉素。克林霉素：生物学灭活的磷酸克林霉素平均半衰期为6分钟；活性的克林霉素的血清半衰期成人为3h，给药频次：2-4次；小儿患者为2.5h。青霉素类青霉素哌拉西林钠他唑巴坦钠（凯伦、强林坦）阿莫西林钠氟氯西林钠（0.5g和1.0g昆柏）磺苄西林钠（1.0g嘉倍康、2.0g）头孢菌素类头孢菌素类头孢唑林、头孢替唑、头孢硫脒（仙力素、罗杉）头孢呋辛、头孢替安（替他欣、佩罗欣）头孢他啶、头孢曲松（罗氏芬、泛生舒复）

头孢哌酮钠他唑巴坦钠（新朗欧）头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）头孢噻利（丰迪）头孢菌素类名称血浆半衰期t1/2给药频次(/d)肾损伤时t1/2头孢唑林1.8h2-4次头孢替唑1.5h1-2次头孢硫脒1.19h2-4次11.9h头孢呋辛1.33h3次头孢替安0.6-1.1h2-4次药物给药频次举例t1/2

介于1~2h的β-内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等,每日2~3次给药,即可大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC。但如对致病菌的效价甚高,则只需少次给药即可达到足够的的血药浓度超过MIC时间。如头孢噻肟t1/2约为1h,而对常见致病菌的MIC值都很低,因此只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染。药物给药频次举例t1/2>2h如头孢曲松t1/2

长达6~8h,可以QD给药。t1/2

为30~60min的其他头孢菌素和大多数青霉素类,如青霉素G的t1/20.5h,推荐用法为每4~6h给药一次,需每日超过三次给药,不宜采用QD用药的方式,以减少浪费,取得更好的疗效。时间依赖性类抗生素应用但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果。临床上每日多次（2一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。一些医院这类药物临床常规处方或医嘱的结果发现，每日2次使用的方式存在一定的普遍性。时间依赖性抗生素应用有研究表明，持续24小时静滴某些β-内酰胺类抗菌药物可取得更好的治疗效果，但药物的理化稳定性问题限制了其临床上的应用。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的T＞MIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。总药量不变通过增加给药次数可增加TAM％（%T>MIC)可获得更高的细菌学疗效非典型β-内酰胺类名称血浆半衰期t1/2给药频次肾损伤时给药频次亚胺培南1h3-4次2次美罗培南1h3次1-2次头孢美唑1-1.5h2次拉氧头孢2h左右2次抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗生素1时间依赖性且PAE较长的抗生素2浓度依赖性抗生素3时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长的抗菌素包括阿奇霉素等新大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类以及唑类抗真菌药物等。这类药物呈时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔可适当延长。主要评价指标是AUC／MIC。时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长的抗菌素糖肽类：万古霉素万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间（T>MIC）有关。但其有较长的PAE和半衰期。时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素应用目前给药方法为：

万古霉素2.0g/d,0.5q6h或1.0q12h

去甲万古霉素2-3次/日需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗生素1时间依赖性且PAE较长的抗生素2浓度依赖性抗生素3浓度依赖性抗生素其抗菌药物的血药浓度是决定临床疗效的因素而药物暴露的时间就不那么重要了,Cmax

越高,对致病菌的杀伤力越强,杀伤速度越快。这类抗菌药物PAE较长。包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B和甲硝唑等浓度依赖性抗生素其特点是具有首剂效应。提高Cmax可增强临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对治疗窗比较窄的氨基糖苷类尤其注意。主要评价参数为AUC0~24/MIC(AUIC)和Cmax/MIC。氨基糖苷类抗生素应用例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2～3次静滴疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类在动物模型中亦呈现类似结果,但与氨基糖苷类相比,其不良反应有明显的浓度依赖性,其主要不良反应是兴奋中枢和刺激消化道,故分次用药可相对减轻副作用。（来立信、左克：2次)。

但此类药物的副作用