2022年医学专题-肺部真菌的诊治

肺部真菌病的诊治(zhěnzhì)华中科技大学附属(fùshǔ)协和医院呼吸科贺新良第一页，共六十八页。常xx,男，35岁常xx,男，35岁，住院号895810持续(chíxù)高热2周，无咳嗽、无咯痰、无咯血第二页，共六十八页。常xx体温(tǐwēn)第三页，共六十八页。常xx血清(xuèqīng)免疫球蛋白第四页，共六十八页。常xx胸CT片第五页，共六十八页。常xx胸CT片第六页，共六十八页。如何(rúhé)进一步处理？纤维支气管镜－周围型病变，不易诊断经皮肺穿刺活检(huójiǎn)－距胸壁远，气胸风险大痰检－无痰，没法检查诊断性治疗：抗痨？抗Gram(+)菌？抗Gram(-)菌？－当地医院(yīyuàn)抗痨2周无效－夫烯地酸无效－美罗培南无效第七页，共六十八页。Day0Day10Day3侵袭(qīnxí)性肺曲霉菌的CT影像演变CaillotDetal,JClinOncol2001;19:253-9第八页，共六十八页。结节(jiéjié)伴随晕轮征是肺曲霉菌病的早期征象HerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408-415.第九页，共六十八页。

晕轮征的病理学基础(jīchǔ)凝固性坏死急性渗血第十页，共六十八页。曲霉菌感染(gǎnrǎn)类型与宿主的免疫力关系免疫(miǎnyì)功能低下Frequencyofaspergillosis过敏(guòmǐn)FrequencyofaspergillosisAcuteIASubacuteIACNPAAspergillomaChroniccavitaryChronicfibrosingABPAAllergicsinusitisIA=invasiveaspergillosisCNPA=ChronicnecrotizingpulmonaryaspergillosisABPA=allergicbronchopulmonaryaspergillosis第十一页，共六十八页。腐生性(shēngxìng)曲菌病(曲霉肿)aircrescentsign空气(kōngqì)新月征第十二页，共六十八页。Allergicbronchopulmonaryaspergillosis第十三页，共六十八页。2monthslater第十四页，共六十八页。Semi-invasive(Chronic

Necrotizing)Aspergillosis第十五页，共六十八页。Airway-invasiveAspergillosis第十六页，共六十八页。Bronchopneumoniaaspergillosis第十七页，共六十八页。常xx胸CT:晕轮征第十八页，共六十八页。常xx体温(tǐwēn)变化与药物治疗伊曲康唑ALT793天后(tiānhòu)，ALT122改伏立康唑0.2Bid伏立康唑4天后(tiānhòu)，ALT66第十九页，共六十八页。常xx抗真菌治疗(zhìliáo)9天后第二十页，共六十八页。常xx抗真菌治疗(zhìliáo)9天后第二十一页，共六十八页。彭xx，喉癌(hóuái)术后第二十二页，共六十八页。彭xx，喉癌(hóuái)术后，痰检找到曲霉菌丝第二十三页，共六十八页。彭xx，喉癌(hóuái)术后，两性霉素治疗25d后第二十四页，共六十八页。彭xx，喉癌(hóuái)术后，两性霉素治疗25d后第二十五页，共六十八页。两性霉素的优缺点便宜(biànyí)抗真菌谱广毒性大往往需要激素减毒，有加重感染的危险疗程长第二十六页，共六十八页。真菌(zhēnjūn)感染当前的趋势和困惑深部真菌感染在增加(zēngjiā)！念珠菌感染在增加？白念感染比例下降非白念感染比例在增加！霉菌(非酵母菌)感染在增加？第二十七页，共六十八页。武汉某大学医院1993年3月～1995年12月

医院内真菌(zhēnjūn)深部感染调查病原菌1725株262株真菌(zhēnjūn)构成比韦莉萍，等.中华(Zhōnghuá)医院感染学杂志,1998;8(1):28-30第二十八页，共六十八页。上海某大学医院1997年10月～1999年12

月的医院内真菌(zhēnjūn)感染进行前瞻性调查送检细菌、真菌培养标本2312份真菌842株,检出率为36.42%细菌950株,检出率为41.09%同时(tóngshí)检出真菌和细菌742份,病原总检出率为45.42%842株真菌(zhēnjūn)的构成比尹有宽,等，中华医院感染学杂志，2004,14(11):1308－1320第二十九页，共六十八页。Oralthrush鹅口疮Thewhitematerialaremassesoftheyeast

第三十页，共六十八页。气管(qìguǎn)念珠菌病第三十一页，共六十八页。霉菌(非念珠菌)感染(gǎnrǎn)

真的很少吗？第三十二页，共六十八页。日本：内脏真菌(zhēnjūn)感染流行病调查方法尸检标本肉眼及病理(bìnglǐ)检查真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料真菌病定义真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738第三十三页，共六十八页。1969年-1994年日本尸检真菌

感染(gǎnrǎn)率(真菌感染(gǎnrǎn)/尸检数％)和病菌构成状况YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738感染率％1989年中期引入氟康唑第三十四页，共六十八页。Distributionofcausativeagentsofmycosesbyorgan,1990-1994Japan感染类型或器官感染病原体%念珠菌n=2172曲菌n=1967隐球菌n=289结合菌n=209总计100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血症13.74.34.85.3颅内4.13.321.55.3口+舌2.20.30.00.0食管+胃肠35.06.81.012.5肝8.13.63.59.6咽+喉1.20.30.00.0肺+支气管34.783.964.069.4心13.47.43.87.7泌尿系26.87.89.79.1其他19.111.518.623.9第三十五页，共六十八页。1989年与1994年日本(rìběn)严重真菌感染病因比较YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629第三十六页，共六十八页。德国Frankfurt/main大学医院

1978-1992年尸检真菌(zhēnjūn)感染趋势感染率%/构成(gòuchéng)比%GrollAH,etal.JInfect.1996Jul;33(1):23-32Retrospectiveanalysisofall8124autopsiesbetween1january1978and31December1992(10891patientsintotal,真菌(zhēnjūn)感染率74.6%)第三十七页，共六十八页。北京某大医院1953-1993年

尸检深部真菌(zhēnjūn)感染情况70%(60/85)存在(cúnzài)肺部真菌感染类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)85/3447=2.47%深部真菌(zhēnjūn)感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志.1996;76(5):352-354感染率%第三十八页，共六十八页。美国1980–1997年间(niánjiān)

侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度(niándù)0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌第三十九页，共六十八页。问题(wèntí)和困惑体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？浅表感染和念珠菌属易于(yìyú)检测阳性深部侵袭性感染不易找到病原体其他的检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展为什么非白念感染的比例在增加？氟康唑的选择性压力？检测技术的进步？为什么尸检曲菌感染的比例会增加？治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？生前曲菌感染的诊断率低下第四十页，共六十八页。影响当前机会性真菌感染流行(liúxíng)趋势的因素易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高(tígāo)移植技术的变化激素和免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6第四十一页，共六十八页。SporesinhaledGerminationMassofhyphae(plateauphase)HyphalelongationandbranchingAspergillusLife-cycle第四十二页，共六十八页。Aspergillusfumigatus

烟曲霉菌(a)High-powerphotomicrographdemonstratesconidiophoreswiththecharacteristicheadappearanceandminutespores.(b)Medium-powerphotomicrographshowsseptatehyphaebranchingatanangleofapproximately45°第四十三页，共六十八页。曲菌病分类(fēnlèi)呼吸道/鼻持续(chíxù)定植曲菌呼吸道/鼻吸入曲菌侵袭性曲菌病

急性(jíxìng)(<1月)亚急性/慢性坏死性(1-3月)

慢性曲菌病(>3月)

慢性空洞型肺曲菌病肺曲菌球慢性致纤维化性肺曲菌病慢性侵袭性副鼻窦炎上颚窦曲菌球

过敏性

过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)

外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA)

哮喘合并真菌过敏过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎)第四十四页，共六十八页。肺部曲菌病分类(fēnlèi)腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病半侵袭性曲菌病(慢性(mànxìng)坏死性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵袭性曲菌病第四十五页，共六十八页。儿童和成人致病性曲菌种类(zhǒnglèi)分布Species

儿童(értóng)1

成人2

(n=26isolates) (n=256isolates)

烟曲霉 4 171(67%)黄曲霉

17 41(16%)黑曲霉

1 14(5%)构巢曲霉

1 2(5%)土曲霉

3 8(3%)1WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.2PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33.第四十六页，共六十八页。美国24所医学中心曲菌培养阳性(yángxìng)调查11995.1.1to1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillusspp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)黄曲霉41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)烟曲霉171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)构巢曲霉2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)黑曲霉14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)土曲霉8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十七页，共六十八页。曲霉菌培养阳性患者(huànzhě)曲霉病类型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十八页，共六十八页。曲霉菌培养阳性(yángxìng)患者的基础疾病%PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十九页，共六十八页。侵袭(qīnxí)性曲霉菌病危险因素高危(%)同种异体BMT25/39(64)白细胞减少39/61(64)血液系统(xìtǒng)恶性53/106(50)中危(%)自体BMT4/14(28)营养不良27/99(27)皮质激素78/381(20)HIV26/138(19)实体(shítǐ)器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基础肺部疾病45/477(9)实体器官肿瘤10/126(8)低危(%)囊性纤维化1/127(0.7)结缔组织疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第五十页，共六十八页。器官移植后感染(gǎnrǎn)的常见顺序常见(chánɡjiàn)院内感染HSVOnsetofCMV0123546OnsetofhepatitisBorCFishmanJA,etal.NEJM.1998,338:1741-1751EBV,VZV,influenza,RSV,adenovirus细菌(xìjūn)病毒Wound,catheter-relatedinfections,pneumonia真菌NocardiaListeria,tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月数不常见或机会性感染社区获得性或持续感染寄生虫第五十一页，共六十八页。曲霉菌病的治疗(zhìliáo)PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillus.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709AustralianGuidelinesforuseofantifungalagentsinthetreatmentofinvasiveCandidaandmouldinfections(2003)..au第五十二页，共六十八页。制霉菌素两性霉素B(1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬伏立康唑PosaconXMP粪壳菌素CaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin#ofdrugs抗真菌药物(yàowù)的50多年历程第五十三页，共六十八页。抗侵袭(qīnxí)性真菌药物分类多烯类两性霉素B的各种(ɡèzhǒnɡ)剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净吡咯(bǐluò)类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑第五十四页，共六十八页。二性霉素二性霉素-B脱氧(tuōyǎng)胆酸(DAMB)二性霉素-B脂质体AMBcolloidaldispersion,ABCDAMBlipidcomplex,ABLCLiposomalAMB,LAMB第五十五页，共六十八页。吡咯(bǐluò)类抗侵袭性真菌药KetoconazoleItraconazoleFluconazoleVericonazolePosaconazoleRavuconazole咪唑三唑类“二代三唑”第五十六页，共六十八页。棘球白素(棘白霉素)CaspofunginMicafunginAnidulafunginTheyhavepotentandbroad-spectrum,potentiallyfungicidalinvitroactivityagainstC.speciesandcauseseverestructuraldamagetothehyphalelementsofAspergillusspp.第五十七页，共六十八页。抗真菌药物(yàowù)治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇

多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素

DNA合成氟胞嘧啶第五十八页，共六十八页。侵袭(qīnxí)性曲霉菌病伏立康唑与两性霉素对照研究全球最大规模侵袭性曲霉菌病初始治疗方案评价疗效安全性耐受性前瞻性、随机、对照研究全球95个研究中心参加如初始治疗药物(yàowù)无效或不耐受，可改用其它抗真菌药独立的数据审核委员会诊断和结果进行核定HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第五十九页，共六十八页。第12周时的临床(línchuánɡ)有效率53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第六十页，共六十八页。差异>5%的不良(bùliáng)事件不良(bùliáng)事件不良事件伏立康唑组

(N=196)

%

(n)两性霉素B组(N=185)

%(n)视觉异常33.2(65) 4.3(8)发热28.6(56)36.8(68)恶心23.5(46)33.0(61)呕吐21.9(43)28.6(53)腹泻17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系统疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第六十一页，共六十八页。不良事件伏立康唑组(N=196)

%(n)两性霉素B(N=185)

%(n)低钾血症 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒战4.6(9)23.2(43)血压过低4.6(9)10.3(19)急性肾衰3.6(7)48.1(89)低镁血症3.6(7)11.4(21)高血糖症2.6(5)10.3(19)

差异>5%的不良(bùliáng)事件不良(bùliáng)事件He