第二章 镇静催眠药,抗癫痫药,抗精神失常药课件

第二章中枢神经系统药物

CentralNervousDrugs中枢神经系统药物-分类镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药镇痛药中枢兴奋药镇静催眠药的分类按结构类型分：巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥苯二氮卓类：地西泮、硝西泮其他：醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类：甲丙氨酯咪唑并吡啶类：唑吡坦一、巴比妥类-barbital5环状丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物。5位被双取代。异戊巴比妥Amobarbital苯巴比妥Phenobarbital司可巴比妥Secobarbital海索巴比妥Hexobarbital异戊巴比妥Amobarbital123456重点药物5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮(一)理化性质1.异戊巴比妥的酸性2.异戊巴比妥钠的水解3.异戊巴比妥的鉴别2.异戊巴比妥钠的水解性异戊巴比妥钠水溶液易水解+NaHCO3H2O水解速度与温度和pH值有关，温度,pH值,水解加速。为增加注射剂的稳定性，一般制成粉针剂。含硫的巴比妥(硫喷妥钠)与吡啶硫酸铜

绿色(2)与吡啶硫酸铜试液作用蓝紫色络合物H2O-

Pyr2+蓝紫色(二)Amobabital合成丙二酸二乙酯合成法EtONaEtONaEtONaHClAmobabital(三)体内代谢官能团化反应，在酶的催化下进行的氧化、还原、水解反应，使药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团，如-OH、-COOH、-NH2、-SH等，使代谢产物的极性增大。结合反应，药物原形或代谢物的极性基团与内源性的水溶性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等，在酶的作用下，以酯、酰胺或苷的方式结合，使水溶性增大，便于随尿液排出体外。Ⅰ相反应：Ⅱ相反应：Amobabital体内代谢在肝脏代谢5位取代基的氧化—主要代谢方式。环的水解。与葡萄糖醛酸或硫酸成酯排出(四)临床应用作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。镇静催眠、抗惊厥，抗癫痫。1.理化性质与药效的关系(1)药物的解离常数pKa(2)脂水分配系数(1)解离常数pKa与药效关系药物以分子形式透过生物膜 药物的pKa影响进入脑内药物的量，影响镇静催眠作用的强弱和作用的快慢。pKa=pH+lg[RCOOH][RCOO-]巴比妥酸5-苯巴比妥酸生理pH条件下，99%以上解离，不能透过细胞膜和血脑屏障，无镇静作用苯巴比妥和异戊巴比妥分别有50%和76%未解离，易进入大脑中枢发挥作用。

C-5位必须双取代。

5位双取代基总碳数以4－8为最好。碳数超过8，导致化合物具有惊厥作用。在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。将C－2上的氧以硫代替，脂溶性增强，起效快。如：硫喷妥钠。脂水分配系数与药效的关系2.

巴比妥类药物体内代谢

与作用持续时间关系易代谢作用时间短不易代谢作用时间长作用持续时间与药物的代谢难易有关5位氧化是巴比妥类药物的主要代谢途径。异戊巴比妥Amobarbital苯巴比妥Phenobarbital长效中效司可巴比妥Secobarbital短效海索巴比妥Hexobarbital超短效作用强弱和起效快慢药物的理化性质作用时间长短体内代谢速度pKa脂水分配系数5位必须双取代5位双取代总碳数4－8酰亚胺氮原子上引入甲基C－2上的氧以硫代替5位饱和直链烷烃或苯环--长效5位支链烷烃或不饱和烃基-短效构效关系总结：构效关系5位必须双取代，C原子总数为4-8以-CH3取代起效快以S取代脂溶性增加，起效快

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用定位氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“定位氢”？（3个要点）定位氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。定位氢(指示氢)

Indicatedhydrogen1H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂卓H饱和氢1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓13H311232241,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-3H-or1H-1,4-Benzodiazepine定位氢和添加氢的区别环系中由于官能团的引入所

产生的氢-------添加氢环系中的饱和原子的位置----定位氢格式不同(一)历史发展20世纪50年代，苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物（六元环）氯氮卓(利眠宁)第一个用于临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠。比巴比妥类不良反应少，安全范围大。结构改造得到Diazepam。ChlordiazepoxideDiazepam喹唑啉N-氧化物(二)理化性质水解性：酰胺烯胺酰胺烯胺+H+OH-1,2位水解Diazepam水解性Diazepam体内的水解与开环口服后，在胃酸作用下，4、5位开环，进入碱性肠道，又闭环成原药。4、5位开环，不影响生物利用度。H+OH-(三)体内代谢N-1位去甲基C-3位氧化奥沙西泮Oxazepam替马西泮Temazapam葡萄糖醛酸结合(四)临床应用作用靶点：苯二氮卓受体(BZ)Cl-通道开放增强GABA受体与GABA的亲和力产生镇静催眠、抗惊厥作用与BZ结合用途：镇静、催眠、抗惊厥，癫痫持续状态。过量解毒：氟马西尼Flumazenil，BZ特异性拮抗剂。(五)构效关系1234567引入吸电子基如-NO2，活性↑2′引入吸电子基如-F，活性↑七元亚胺内酰胺环是活性必需的1位引入甲基或1、2位并入五元含氮杂环，活性增强4，5双键被饱和或并入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用结构改造在1、2位并入五元含氮杂环——-azolam三唑仑艾司唑仑阿普唑仑1.增加1、2位的稳定性，减少七元环水解。2.增加药物与受体的亲和力，增强药物活性。在4、5位并入四氢恶唑环，得到-azolam类。 如卤沙唑仑、美沙唑仑等。卤沙唑仑美沙唑仑（六）同类药物硝西泮氯硝西泮咪达唑仑三、新一代镇静催眠药.1/2咪唑并吡啶结构N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-α]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐。12346酒石酸唑吡坦ZolpidemTartrate法国制药巨头赛诺菲-安万特Aventis公司 1993年上市商品名：思诺思Stilnox 全球05年销售收入达到20亿美元全球催眠药市场为38亿美元(一)作用机制作用靶点：苯二氮卓ω1受体亚型BZ受体：BZ1(ω1)、BZ2(ω2)、BZ3(ω3) BZ1(ω1)、BZ2(ω2)位于脑內；BZ3(ω3)位于周边。

BZ1(ω1)与镇静催眠有关 BZ2(ω2)与认知、记忆及精神运动等行为有关

唑吡坦选择性作用于ω1受体，其副作用较BZD减少。

镇静催眠作用强，无抗癫痫作用。副作用小，无肌肉松弛、呼吸抑制副作用，耐受性和成瘾性少见。睡前服用，第二天认知及精细操作能力几乎不受影响（无宿醉现象）。在欧美国家已基本取代西泮类镇静催眠药。临床特点：(二)体内代谢(三)相关药物佐匹克隆Zopiclone右旋佐匹克隆，商品名：Lunesta2004年12月美国FDA批准，2005年4月上市2006年销售7亿美元。第二节抗癫痫药物

Antiepileptics癫痫：大脑局部神经元异常放电所致的突发性、反复性的大脑功能失调。抗癫痫药物：主要抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫发作。抗癫痫药的分类2.苯二氮卓类：硝西泮、氯硝西泮3.二苯并氮杂卓类：卡马西平4.其他：丙戊酸钠1.酰脲类B乙内酰脲类：苯妥英钠A丙二酰脲类：苯巴比妥苯妥英钠卡马西平苯妥英钠PhenytoinSodium5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐12345(一)理化性质1.钠盐的碱性2.水解性3.鉴别1.苯妥英钠的碱性水溶液呈碱性，可吸收空气中的CO2析出苯妥英而显酸性，并发生混浊。CO2苯妥英密闭保存。2.水解性与碱加热水解NaOH△-NH33.鉴别HgCl2巴比妥类与HgCl2产生的汞盐沉淀溶于氨试液。水溶液加入HgCl2试液，有白色沉淀，在氨试液中不溶。(二)体内代谢苯环氧化，引入-OH20%以原型由尿排出与葡萄糖醛酸结合饱和代谢动力学：用量过大或短期内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢显著减慢，产生毒性反应。个体差异大，血药浓度范围窄，治疗指数低，需做血药浓度监测。(三)临床应用癫痫大发作和局限性发作的首选药。肝酶诱导剂，可使合并使用的其他药物代谢加快。卡马西平Carbamazepine5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺15(一)结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系(二)不稳定性2.长时间光照易变橙色，需避光保存。二聚体10，11-环氧化物10111.片剂在潮湿环境下，可能生成二水合物，使片剂表面硬化，造成溶解吸收困难，药效降低。（三）体内代谢在肝脏广泛代谢代谢物10，11-环氧卡马西平仍具活性。(四)临床应用治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作三叉神经痛、舌咽神经痛。卤加比Halogabideγ-氨基丁酰胺拟氨基丁酸药，是γ-氨基丁酸受体的直接激动药，用于治疗癫痫部分性发作和痉挛状态。前体药物，使亲脂性增加，便于通过血脑屏障。γ课后习题1.写出异戊巴比妥的结构与化学名。2.简述异戊巴比妥钠不稳定性的化学原理。3.简述异戊巴比妥的鉴别方法。4.简述巴比妥类药物的构效关系。5.写出地西泮、苯妥英钠的化学结构并命名。6.简述地西泮的体内代谢，说出其活性代谢物。第三节抗精神病药

Antipsychotics根据中国疾病预防控制中心精神卫生中心在2009年公布的数据，我国各类精神疾病患者人数在1亿人以上，重性精神病患人数已超过1600万。在上世纪50年代，我国成年人群精神障碍患病率还仅为2.7%，到了2009年，这个数字则达到17.5%。其中，上升最快的是号称“第一心理杀手”的抑郁症。据疾控中心公布的数字，目前我国抑郁症发生率已经达到4%以上，需要治疗的患者人数已经超过2600万。抗精神失常药：1.抗精神病药：精神分裂症2.抗抑郁药：情绪过分低落3.抗躁狂药：情感活动过分高涨，碳酸锂4.抗焦虑药：神经官能症抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等阳性症状激活精神，改善退缩、淡漠等阴性症状抗精神病药的分类1.吩噻嗪类：氯丙嗪2.噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨3.二苯氮卓类：氯氮平4.丁酰苯类：氟哌啶醇5.其他类：二苯丁基哌啶类（五氟利多）苯甲酰胺类（舒必利、硫必利）三环类重点药物氯丙嗪氟哌啶醇盐酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride•HClN,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐重点药物12346789510一、历史发展20世纪50年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现其具中枢抑制作用。研究异丙嗪衍生物发现氯丙嗪(1952)具有很强的抗精神病作用。为精神病的化学治疗开辟了新的领域。异丙嗪氯丙嗪二、化学性质1.还原性2.光化毒反应3.鉴别1.还原性(不稳定性)吩噻嗪母环易被氧化，在空气或日光中渐变红色。注射液需加入抗氧剂：对氢醌、连二亚硫酸钠、NaHSO3、VitC等抗氧剂。2.光化毒反应氯丙嗪遇光生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应，如皮肤红疹等，称为光化毒过敏反应。部分病人用药后发生严重的光化毒反应。服用氯丙嗪后，应避免日光照射。hvCl•+蛋白质过敏反应3.鉴别反应遇硝酸可形成自由基或醌式结构而显红色。[O]+与FeCl3试液显稳定的红色。三、体内代谢在肝脏经微粒体酶氧化。N-氧化，S-氧化，苯环羟基化，侧链N脱甲基，侧链氧化。代谢物100多种，尿中有20多种。OHN氧化脱去侧链侧链氧化成羧酸氯丙嗪的体内代谢四、临床应用1.作用靶点：多巴胺受体 阻断神经递质多巴胺与受体结合。 还能阻断α受体、M受体、组胺受体、5-HT3。2.用途：治疗精神分裂症、躁狂症，镇吐、人工冬眠（氯丙嗪、异丙嗪、杜冷丁）。3.常见副作用：椎体外系反应。五、吩噻嗪类药物与多巴胺受体作用模型碱性基团与受体的窄槽相适应，可用哌嗪或取代哌嗪基替换A吩噻嗪母环沿N-S轴折叠，2位吸电子基取代有利于受体结合C3个C形成的直链可自由旋转与受体B部分结合，若改为支链则与H1受体亲和力强。B2氯丙嗪和多巴胺的构象2-Cl引起分子不对称性丙胺侧链倾斜于氯取代的苯环六、吩噻嗪类药物的构效关系吸电子基取代是必须的，引起分子的不对称性，可改为-CF3,-COCH3等S原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，可得三环类抗抑郁药N-C由C=C代替，可得噻吨类-N(CH3)2可由哌嗪环或哌啶环替换，活性增加2优势构象中，侧链倾斜于含氯原子的苯环。氟奋乃静Fluphenazine奋乃静Perphenazine七、氯丙嗪的结构改造2位、10位侧链的改造抗精神病作用强与长链脂肪酸成酯10位-N的改造——噻吨类10位N-C-侧链换为C=C-氯普噻吨Chlorprothixene氟哌噻吨Flupenthixol抗精神病作用：Z型>E型，活性强约7倍。5位-S-的改造——三环类抗抑郁药利用电子等排原理，将5位S换成其电子等排体-CH2-CH2-，-CH=CH-，或同时将10位N换成C，即为三环类抗抑郁药。丙咪嗪Imipramine阿米替林Amitriptyline电子等排原理电子等排体：外层电子数相等的原子、离子或基团具有相同或相似的理化性质用于先导化合物的结构优化生物电子等排原理：传统的电子等排方法的发展不局限于经典的电子等排体，只要具有相似的理化性质，可产生相似或拮抗的活性。分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等常见的生物电子等排体-COOH与–SO2NHR-CH=CH-、-CH2-、-S-、-O-、-NH--NH2、-OH-Cl、-Br、-CF3与与氟哌啶醇Haloperidol1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮14重点药物-丁酰苯类哌替啶（杜冷丁）一、理化性质1.光照颜色变深。105℃干燥时，部分降解。5-羟甲基糠醛是乳糖中的常见杂质。片剂一般不用乳糖作为赋形剂，以免疗效降低。2.与5-羟甲基糠醛加成。二、体内代谢肝脏代谢以氧化性N-脱烷基和酮基还原为主。β-氧化与甘氨酸结合三、氟哌啶醇的临床应用用途：精神分裂症、躁狂症。副作用：椎体外系反应，发生率高（80%）。与吩噻嗪类的不同：对外周植物神经影响弱，无抗组胺作用，镇静、心血管系统副作用小。五、构效关系和结构改造三个碳最好六元环碱基活性最好六元环碱基对位应有取代基以-F取代，中枢抑制作用强羰基被还原，或被氧、硫替代成醚或硫醚活性↓结构改造三氟多哌匹泮哌隆结构改造——二苯丁基哌啶类对精神病的急、慢性以及阳性、阴性症状都有效五氟利多匹莫齐特Pimozide苯甲酰胺类

——在普鲁卡因的结构改造中得到舒必利、硫必利：不良反应少，椎体外系反应轻微。氯氮平Clozapine8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓125681110二苯二氮卓类一、氯