2022年科济药业研究报告 实体瘤CAR-T引领者-研发管线丰富

2022年科济药业研究报告实体瘤CAR-T引领者_研发管线丰富1科济药业：研发管线丰富，实体瘤CAR-T引领者1.1研发管线厚积薄发，技术平台全球引领创新管线厚积薄发，多款CAR-T品种蓄势待发。科济药业是一家在中国及美国开展业务的生物制药公司，主要专注于治疗血液瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司的产品包括升级版的全人源靶向BCMACAR-T，全球首个率先进入临床Ⅱ期的Claudin18.2CAR-T，以及全球潜在同类首创的GPC3CAR-T。对于CAR-T疗法，公司已在中国、美国和加拿大获得一共8个IND批件，是目前中国CAR-T公司中最多的。技术平台优势明显，自体异体CAR-T全方位布局。公司深耕CAR-T领域，已构建CycloCAR、THANK-uCAR、LADAR-CAR等多个CAR-T平台。CycloCAR技术通过设计表达细胞因子IL-7（白介素-7）和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效；THANK-uCAR技术通过将识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR装载至同种异体CAR-T细胞中，减少宿主NK细胞对异体CAR-T的攻击；LADAR-CAR可以降低靶脱瘤毒性并扩大靶向可用性，有望应用于细胞因子和其他治疗介质的精准输送。1.2管理团队视野广阔，行业经验丰富公司管理层视野广阔，在CAR-T研发上积累深厚。公司联合创始人、首席执行官、首席科学官李宗海博士致力于癌症创新疗法的研发，发表了全球第一篇针对GPC3、Claudin18.2和EGFR/EGFRvⅢ的CAR-T细胞疗法论文，在实体肿瘤CAR-T细胞疗法研究方面拥有领先地位。联合创始人、首席运营官王华茂博士先后就职于浙江省医学科学院、上海锐劲生物、上海益杰生物，自2014年10月起担任科济生物的董事兼首席运营官、自2017年11月起担任科济制药的总经理，行业经验丰富。1.3CMC能力全球领先，稳健供应降本增效CMC能力卓越，稳健供应降本增效。公司是中国首个从国家药品监督管理局获得CAR-T细胞药品生产许可证的细胞治疗公司，在上海已经建立了两个先进的生产设施，目前上海徐汇的中试基地每年可支持200名患者的CAR-T治疗，位于上海金山的商业化厂房预计每年可支持多达2000名患者的CAR-T治疗。位于美国北卡罗来纳州三角研究园（RTP）的cGMP生产工厂已开始了自体CAR-T细胞产品的GMP生产，具备每年为700名患者生产产品的能力。2CT053（BCMACAR-T）：NDA获受理，疗效及安全性数据惊艳2.1多发性骨髓瘤发病人数多，尚存在巨大未满足的临床需求我国多发性骨髓瘤患者人数持续增长，到2024年有望达到16.7万人。多发性骨髓瘤（MM）是一种血液恶性肿瘤，会导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折。尽管全新的治疗方法可延长患者的生存期，但几乎所有患者最终都会复发，具有高危细胞遗传学特征或患有难治性疾病患者的生存结果更差。据统计，全球MM患病人数由2016年的41.2万人增长至44.1万人，复合年增长率为2.1%。预计患病人数至2024年将增加至52.7万人，至2030年增加至66.3万人。由于中国老龄人口的快速增加，我国MM患者人数呈快速增长的趋势，MM患病人数由2016年的6.9万人增长至2019年的10.2万人，预计到2024年MM患者人数将达到16.7万人，到2030年进一步增至26.6万人。多发性骨髓瘤仍存在巨大未满足的临床需求。目前MM的靶向治疗可分为三类：免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38单抗。尽管免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38单抗已广泛应用于前线治疗，但后线治疗的疗效十分有限。在四线治疗场景下，达雷妥尤单抗（CD38）作为单药治疗R/RMM的中位PFS仅3.7m。总的来看，多发性骨髓瘤仍存在巨大未满足的临床需求。2.2CT053NDA获受理，疗效及安全性数据惊艳Zevor-cel（CT053）是公司旗下一款用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMACAR-T细胞候选产品，可特异性识别BCMA，令CAR-T细胞能够有效靶向及去除在细胞表面携带BCMA的多发性骨髓瘤细胞。2022年10月18日，CT053新药上市申请获国家药监局受理；此外，CT053在北美正开展Ⅰb/Ⅱ期临床试验（LUMMICARSTUDY2），预计2023年递交BLA。（1）复发/难治性多发性骨髓瘤（中国）CT053治疗多发性骨髓瘤兼具卓越的疗效和安全性。在2021ASH年会上，科济药业披露了CT053在中国开展的Ⅰ/Ⅱ期研究（LUMMICAR-1）的持续有效性和安全性结果。有效性：截至2021年7月，14名既往经多种治疗的R/RMM患者接受了CT053输注，中位随访时间13.6个月时，ORR达100%，其中，78.6%的患者达到严格意义的完全缓解，92.9%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上。中位DoR及中位PFS尚未达到，12个月PFS率达85.7%。安全性：CT053耐受性良好，最常见的≥3级不良事件（AE）为血液学毒性，未发生剂量限制性毒性（DLT）或剂量相关的死亡，没有≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。（2）复发/难治多发性骨髓瘤（美国）2022年9月，在马萨诸塞州波士顿举行的第七届CAR-TCR年度峰会上，科济药业口头介绍了泽沃基奥仑赛注射液（CT053）北美2期临床试验。该项多中心、开放标签的1b/2期试验（NCT03915184）正在进行，以评估在北美复发/难治多发性骨髓瘤（R/RMM）患者中的安全性和有效性。截至2022年8月31日，17名复发/难治多发性骨髓瘤患者在2期临床试验中接受zevor-cel输注，中位随访时间113天。在这17名患者中，5（29.4%）名患者伴随髓外病变（EMD；≥1个浆细胞瘤），以及9（52.9%）名患者具有高危细胞遗传学特征。患者既往接受过多线治疗，中位治疗线数为6（范围：4到17）。所有患者在接受过他们的最后一线治疗后均无效。在接受zevor-cel输注前，患者接受的清淋方案为连续3天的氟达拉滨30mg/m2和连续2天的环磷酰胺500mg/m2。有效性：在11名至少8周随访的可评估的患者中，4例患者伴随EMD，11例患者客观缓解率为100%（非常好的部分缓解、完全缓解或严格完全缓解），并在更长时间的随访观察到更深的缓解。由于所有的缓解都在进行中，中位无进展生存期、中位生存期和中位缓解持续时间尚未达到，并且完全缓解/严格完全缓解率尚未成熟。安全性：没有出现死亡，以及没有患者经历过3级或者更高的细胞因子释放综合征。在10/17（59%）名患者中观察到细胞因子释放综合征，均为1级或者2级。有一例短暂的3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征被报导且该病人已完全恢复；没有神经毒性且没有观察到具有帕金森特征。2.3CT053空间测算Zevor-cel（CT053）是公司旗下一款用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMACAR-T细胞候选产品，可特异性识别BCMA，令CAR-T细胞能够有效靶向及去除在细胞表面携带BCMA的多发性骨髓瘤细胞。CT053目前在中国已完成关键Ⅱ期患者入组，预计2022年第三季度在中国递交NDA；在北美正开展Ⅰb/Ⅱ期临床试验（LUMMICARSTUDY2），预计2023年递交BLA。CT053关键假设：假设1：适应症及获批年份：CT053的中国多发性骨髓瘤适应症有望于2023年上市，美国多发性骨髓瘤适应症有望于2024年上市。假设2：患者人数：适应症参考弗若斯特沙利文报告及国家癌症中心发布的《2022年全国癌症报告》，中国多发性骨髓瘤新发患者2020年人数为11.4万人，到2024年有望达到16.7万人，到2030年有望达到26.6万人，2020-2024年复合年增长率有望达10.4%，2024-2030年复合增长率有望达8.1%。假设3：价格及年治疗费用：中国参考国产CAR-T的定价，如药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液的价格为129万元，复星凯特公司的阿基伦赛注射液的价格为120万元；美国参考海外CAR-T的定价，BMS的Abecma价格为41.9万美元（约合286万元人民币），强生/传奇生物的西达基奥仑赛价格为46.5万美元/针(约合人民币293万元)。假设4：CT053渗透率及市占率：（1）中国的渗透率及市占率：我们认为BCMACAR-T的中国渗透率将略低于美国渗透率，因为美国居民人均医疗支出显著高于中国居民人均医疗支出，且CAR-T药物定价较为昂贵。因此，我们假设2023年CAR-T药物渗透率为0.62%，略低于Abecma的实际渗透率。随着医生认知度的提升以及企业的推广，CAR-T药物渗透率有望逐步提升。对于市占率，考虑到信达的BCMACAR-T已于6月递交NDA，市场上或出现分庭抗礼的局面，因此，我们假设CT0532023年在BCMACAR-T赛道市占率为30%。随着CT053销售的推进，市占率有望逐步提升。（2）美国的渗透率及市占率：考虑到美国市场，已有两款CAR-T药物获批上市，医生及患者的知晓率更高，我们假设2024年美国市场CAR-T药物渗透率为2.4%。市占率方面，我们假设CT053上市后将面临竞品的冲击，2024年市占率约8%，随着销售的推进，市占率有望逐步提升。3CT041（CLDN18.2ADC）：数据良好，有望率先突破实体瘤CAR-T3.1胃癌、胰腺癌存在巨大未满足的临床需求，CLDN18.2占比超50%我国胃癌新发人数增长迅速且生存率较低，存在巨大的治疗需求。胃癌影响着世界各地的大量人口，自2015年至2019年，全球新诊断胃癌病例由100万例增长至110万例，预计到2030年，全球新诊断胃癌病例将达到140万例，复合年增长率达2.1%。中国新诊断胃癌病例由2019年45.48万例增长至2024年的52.58万例，到2030年将进一步增长至61.38万例，复合年增长率达2.3%。同时，晚期或转移期胃癌5年生存率仅5%-20%，中位无进展生存时间（PFS）为4-6个月，中位总生存时间（OS）不足一年。因此，考虑到胃癌新发人数的快速提升以及较低的生存率，晚期胃癌患者仍存在巨大的治疗需求。我国胰腺癌发病人数持续提升，于2030年有望增长至15.2万人。胰腺癌是全球最致命的癌症类型之一，导致胰腺癌高致死率的关键因素是获得性免疫特权，主要是由于免疫抑制性肿瘤微环境及不良的T细胞浸润进入肿瘤块所致。2019年，全球胰腺癌发病人数约47.2万人，预计到2024年将增至54.2万人，并进一步增至2030年的63.9万人。中国胰腺癌的发病人数于2019年达10.8万人，于2024年将增至12.7万人，并有望进一步增至2030年的15.2万人，2024年至2030年的复合年增长率约3%。Claudin18.2在70%-80%的胃癌患者及60%胰腺癌患者的癌组织中表达。Claudins为蛋白质家族成员之一，构成紧密细胞连接的重要成分。Claudin18.2是一种高度选择性的细胞谱系标记物，其在正常组织中的表达严格限于胃黏膜分化的上皮细胞。Claudin18.2可在正常组织的恶性转化中保留，从而使其在极大比例的原发性转移性胃癌细胞中表达。除胃癌组织外，Claudin18.2在其他类型实体瘤（如胰腺癌、非小细胞肺癌）中表达。总体而言，Claudin18.2在70%至80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达。3.2CT041临床进展顺利，疗效和安全性数据良好CT041临床进展顺利，计划于2024年上半年递交上市申请。CT041是公司旗下一款潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T候选产品，正在开发以用于CLDN18.2阳性实体瘤如胃癌/胃食管结合部癌以及胰腺癌的临床治疗。CT041的胃癌适应症正在中国进行确认性Ⅱ期临床试验，计划于2024年上半年，提交NDA；CT041胃癌适应症在北美正在进行Ⅰb期临床试验，计划于2022年下半年启动Ⅱ期试验，计划于2024年向FDA提交BLA。（1）3LClaudin18.2阳性胃癌（中国）在2022ASCO上，科济药业展示了CT041在中国进行的Ⅰb/Ⅱ期试验，旨在评估中国患者/食管癌结合部腺癌患者的安全性和有效性。在Ⅰb期，使用3+3设计研究了CT0412.5×108和3.75×108细胞的剂量水平。截至2021年12月22日，14例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期研究。其中57.1%的患者转移器官数目≥3个，92.9%存在腹膜转移。大多数患者（85.7%）之前接受过二线治疗或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。有效性：13例患者可评估，1例患者在进行肿瘤评估之前退出研究。14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。中位随访时间为8.8个月，mPFS和中位总生存期（mOS）分别为5.6个月和10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。安全性：未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡。13例患者发生2级CRS，仅有1例患者发生4级CRS，与患者自身的疾病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生ICANS或胃肠道黏膜损伤。（2）3LClaudin18.2阳性胃癌/胰腺癌（美国）在2022ASCO上，科济药业展示了CT041在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心Ⅰb期试验的结果，研究纳入14名患者（5例患有胃癌/胃食管结合部腺癌，9例患有胰腺癌），既往中位治疗线术为3线，14例患者按三个剂量水平给药，包括DL1为2.5-3.0×108细胞（n=6），DL2为3.75-4×108细胞（n=6）和DL3为6×108细胞（n=2）。有效性：在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中1例患者实现了完全缓解（CR）。此外，在80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。接受DL3的两例患者在数据截止日期前尚未进行肿瘤疗效评估。在DL1和DL2中观察到剂量依赖性反应。在DL1中观察到的ORR为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%。在DL2中观察到的ORR为33.3%以及DCR为83.3%。安全性：未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。未观察到≥3级的CRS或ICANS。未发生胃肠道出血或急性胃粘膜损伤。在出现CRS的13例患者中，11例为1级CRS，2例为2级CRS。有1例患者未发生CRS。3.3CT041空间测算CT041是公司旗下一款潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T候选产品，正在开发以用于CLDN18.2阳性实体瘤如胃癌/胃食管结合部癌以及胰腺癌的临床治疗。CT041的胃癌适应症正在中国进行确认性Ⅱ期临床试验，计划于2024年上半年，提交NDA；CT041胃癌适应症在北美正在进行Ⅰb期临床试验，计划于2022年下半年启动Ⅱ期试验，计划于2024年向FDA提交BLA。CT041关键假设：假设1：适应症及获批年份：CT041的胃癌适应症正在中国进行确认性Ⅱ期临床试验，计划于2024年上半年，提交NDA；CT041胃癌适应症在北美正在进行Ⅰb期临床试验，计划于2022年下半年启动Ⅱ期试验，计划于2024年向FDA提交BLA。假设2：患者人数：适应症参考弗若斯特沙利文报告及国家癌症中心发布的《2022年全国癌症报告》，以胃癌为例，胃癌2020年新发病例达108.9万，2024年新发病例有望达121.2万人。假设3：价格及治疗费用：中国参考国产CAR-T的定价，如药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液的价格为129万元，复星凯特公司的阿基伦赛注射液的价格为120万元；美国参考海外CAR-T的定价，BMS的Abecma价格为41.9万美元（约合286万元人民币），强生/传奇生物的西达基奥仑赛价格为46.5万美元/针(约合人民币293万元)。假设4：CT041渗透率及市占率：考虑到CT041有望成为首个获批上市的实体瘤CAR-T，我们认为市场对于实体瘤CAR-T药物需要一定的接受时间，因此假设2025年实体瘤CAR-T药物渗透率略低于BCMACAR-T，为0.35%，随着医生认知度的提升以及企业的推广，实体瘤CAR-T药物渗透率将逐步提升。对于市占率，考虑到CT041有望成为市场首个Claudin18.2CAR-T，因此，我们假设CT041上市后在Claudin18.2CAR-T赛道市占率为100%。随着竞品的陆续上市，CT041市占率将不断下滑。4CT011（GPC3CAR-T）：全球首个靶向GPC3的CAR-T疗法，发展前景广阔4.1中国是肝细胞癌的高发国家，整体5年生存率仅12%中国是肝细胞癌的高发国家，占比接近50%。肝癌在所有癌症中发病率第四高，是2019年中国第二大癌症致死的病因。肝细胞癌（HCC）约占所有肝癌的90%，全世界报告的所有HCC病例中有超过45%来自中国。2019年全球HCC发病人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.7万人。中国HCC发病人数于2019年达到36.9万人，预计于2024年将增加至41.7万人，预计到2030年将进一步增加至47.3万人，2024年至2030年的复合增长率为2.2%。中国HCC患者的整体五年生存率仅12%，仍存在巨大未满足的临床需求。当前，HCC治疗依然存在巨大为满足的临床需求，亟需开发新的治疗方案。HCC患者的总体生存率相对较低，这归因于HCC的迅速进展。超过半数的患者在症状首次出现时被确诊为患有晚期疾病。对于无法切除或晚期HCC的患者而言，仅约13%的患者在确诊后可存活五年。对于已接受肝切除术的患者而言，切除后的五年复发率及转移率约40%-70%。整体而言，尽管TKI疗法在HCC中显示出生存益处，但中国HCC患者的整体五年生存率仅12.1%，美国约18.1%，中国主要治疗方法的中位PFS短于10个月，美国约7.3个月，HCC仍存在巨大未满足的临床需求。GPC3在70%-80%的HCC患者的癌组织中表达。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是附着在细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的磷脂酰肌醇蛋白聚糖成员。GPC3在细胞生长、分化和迁移中起到重要作用，其倾向于在HCC中表达，但在正常组织中很少表达。GPC3在中国及全球将近70%-80%的HCC患者的癌组织中有表达。4.2CT011联用方案前景广阔，已实现HCC的完全缓解CT011是公司旗下一款潜在全球同类首创的CAR-T细胞候选产品（人源化GPC3CAR-T），目前肝细胞癌适应症处于临床Ⅰ期。（1）CT011治疗GPC3阳性的HCC患者CT011首次人体Ⅰ期研究发表于《临床癌症研究》，研究纳入了13名GPC3阳性的HCC患者。有效性方面，CT011的客观缓解率达20%，mOS为9.3m，治疗6个月、1年和3年的总生存率为50.3%、42%和10.5%。安全性方面，CT011的3级或以上CRS为7.7%，无3级或以上神经毒性。（2）CT011联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌实现完全缓解CT011联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌成功实现完全缓解。2022年8月18日，科济药业宣布，《FrontiersinImmunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。一名出现疾病进展的肝细胞癌患者接受单采制备GPC3CAR-T细胞，在单采后7天，患者开始服用索拉非尼，400mg/次，2次/d。患者接受了4个周期的GPC3CAR-T细胞（CT011）治疗，每个周期分为两次输注。在接受CT011治疗的每个周期之前，进行清淋化疗预处理。共输注4×109个GPC3CAR-T细胞。有效性方面，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个CT011输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。总的来看，GPC3CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性的晚期肝细胞癌患者的一种有前景的疗法。4.3CT011空间测算CT011是公司旗下一款潜在全球同类首创的CAR-T细胞候选产品（人源化GPC3CAR-T），目前肝细胞癌适应症处于临床Ⅰ期。CT011关键假设：假设1：适应症及获批年份：CT011的肝细胞癌适应症正处于临床Ⅰ期，假设于2026年获批上市。假设2：患者人数：适应症参考弗若斯特沙利文报告及国家癌症中心发布的《2022年全国癌症报告》，预计肝细胞癌2025年新发病例达42.6万人，复合年增长率约2.2%。假设3：价格及治疗费用：中国参考国产CAR-T的定价，如药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液的价格为129万元，复星凯特公司