新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法优选课件

昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法1高血压的基本概念高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研究方法降压药的发展及趋势教学内容高血压的基本概念高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研2高血压的基本概念

高血压（hypertension）以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。收缩压≥140mmHg

（18.7Kpa）舒张压≥90mmHg

（12Kpa）高血压的基本概念高血压（hypertension）收缩压3分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压<120<80正常高值120-13980-891级高血压(轻度)140-15990-992级高血压(中度)160-179100-1093级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类高血压的基本概念高血压的分级（WHO/ISH，1999）分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）40200040006000800010000120001970年2010年发病率1980年1990年患病人数万人1400020000高血压的基本概念020004000600080001000012000197三高患病率高致残率高死亡率高知晓率低治疗率低控制率低三低高血压的基本概念三高患病率高知晓率低三低高血压的基本概念高血压的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)高血压的基本概念（primaryhypertension)7高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。平稳降压，避免血压波动高血压（hypertension）高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道收缩压≥140mmHg对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩（primaryhypertension)当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。长效制剂，保持理想血压水平脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)高血压的病因和机制推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。原发性高血压，病因未明高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血8RAAS激活交感兴奋遗传因素钠盐吸烟饮酒高脂胰岛素抵抗高血压的病因和机制RAAS交感遗传钠盐吸烟高脂胰岛素高血压的病因和机制9钠与高血压

高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。钠潴留→细胞外液容量↑→心排血量↑高血压的病因和机制钠与高血压高血压的病因和机制10相关生长因子和激素水平心率变异性(heartratevariability，HRV)肾素、AngⅡ、ALD水平及活性两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。粥样硬化的冠状动脉横切面大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。SHR(自发性高血压大鼠）高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪基因工程高血压动物模型降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。高血压的病因和机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。胰岛素作用：肾小管对钠的重吸收增加交感神经活动增强使细胞内钠、钙浓度增加刺激血管壁增生肥厚相关生长因子和激素水平高血压的病因和机制胰岛素抵抗11对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。应用抗高血压药控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，防止或逆转靶器官损伤，提高患者生活质量，降低死亡率。降压药物研究思路对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。降压药物研究思12降压的目的保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用事件发生率降低(%)脑卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降压药物研究思路降压的目的保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主13降压药物研究思路降低血压保护靶器官降压药物研究思路降低血压保护靶器官14降低血压降压药物研究思路降低血压降压药物研究思路15形成因素调节因素降压药物研究思路降低血压形成因素调节因素降压药物研究思路降低血压16血压形成心输出量外周血管阻力血容量降压药物研究思路血压心输出量外周血管阻力血容量降压药物研究思路17血压调节因素BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统缓激肽系统肾脏-血容量系统血管内皮系统降压药物研究思路血压BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统18降压药物研究思路抑制交感系统抑制交感中枢阻断交感神经节抑制交感神经末梢阻断肾上腺素受体降压药物研究思路抑制交感系统抑制交感中枢19抑制RAAS降压药物研究思路抑制RAAS降压药物研究思路20降压药物研究思路保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指标的变化EDR内皮保护内皮细胞分泌功能降压药物研究思路保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAA21基因工程高血压动物模型平稳降压，避免血压波动一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。（leftventricularhypertrophy，LVH）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)长效制剂，保持理想血压水平（primaryhypertension)压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。胰岛素抵抗伴高血压模型高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。评价抗高血压药的新指标红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度（secondaryhypertension)相关生长因子和激素水平（12Kpa）高血压（hypertension）

肾实质性高血压是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。

降压药物研究思路保护肾脏-血容量系统基因工程高血压动物模型肾实质性高血压是最常见的继发性22降压药物研究思路

肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中75%是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。保护肾脏-血容量系统降压药物研究思路

肾血管性高血压是继发性高血压的第二23降压药物研究思路降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输出量的动态平衡调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡降压药物研究思路降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输出量的动24降压药物研究思路心脏:心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩视网膜:动脉狭窄、出血保护靶器官降压药物研究思路心脏:心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常保护靶器25高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路26脂质沉积管腔增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思路脂质沉积管腔增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思27大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤降压药物研究思路大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤降压28颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药物研究思路颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药物研29高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路30

高血压

脑梗心梗

动脉粥样硬化

肾动脉硬化

脑出血

左心肥厚

眼底出血降压药物研究思路高血压脑梗心31

LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，降压药物研究思路LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的32高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高血压引起脑血管病的机制降压药物研究思路高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，33心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估（primaryhypertension)高血压患者左心室向心性肥大测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)2级高血压(中度)肾素、AngⅡ、ALD水平及活性高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。所使用的动物主要为小鼠。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。高血压引起脑血管病的机制）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。SHR(自发性高血压大鼠）高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。SHR(自发性高血压大鼠）大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)降压药物研究方法高血压实验动物模型大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪自发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型基因工程高血压动物模型心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官34降压药物研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠)SHR(自发性高血压大鼠）SHRSP

(易卒中自发性高血压大鼠)DS(Dahl盐敏感大鼠)降压药物研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠)35100%发生高血压成鼠血压水平一般>26.6Kpa高血压并发症与人相似脑病变(梗死、出血)心肌病变(梗死、纤维化)肾硬变降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959100%发生高血压降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠(s36诱发性高血压动物模型降压药物研究方法

动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。肾脏手术高血压模型诱发性高血压动物模型降压药物研究方法动物肾动37降压药物研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为100%。降压药物研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄38降压药物研究方法交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。神经源性高血压模型降压药物研究方法交感神经中枢对血压调节具有重39用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。降压药物研究方法胰岛素抵抗伴高血压模型用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质40内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1)SHR(自发性高血压大鼠）平稳降压，避免血压波动降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用长效制剂，保持理想血压水平高血压引起脑血管病的机制肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩单纯收缩期高血压高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。（leftventricularhypertrophy，LVH）我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡（leftventricularhypertrophy，LVH）大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪（primaryhypertension)血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)正常血压高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤基因工程高血压动物模型降压药物研究方法高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用的动物主要为小鼠。内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-141高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收缩-舒张因子降压药物研究方法总外周血管阻力(TPR)和心输出量(CO)血液流变学红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、AngⅡ、ALD水平及42降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系统抑制实验利尿实验心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标43靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果可直观、准确地反映靶器官的病理改变降压药物研究方法靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等44降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（IVST）、主动脉根部内径（AOD）计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术彩色45评价抗高血压药的新指标血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)血压昼夜节律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率变异性(heartratevariability，HRV)降压药物研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）评价抗高血压药的新指标血压波动性(bloodpressur46降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿药β受体阻断药钙拮抗剂RAASI

一线抗高血压药降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-47降压药的发展及趋势30余年来虽抗高血压药物取得巨大进展,但与高血压密切相关的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心降压药的发展及趋势30余年来虽抗高血压药物取48以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。高血压患者左心室向心性肥大LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。（primaryhypertension)（primaryhypertension)双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为100%。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。（leftventricularhypertrophy，LVH）增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)≥180我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。视网膜:动脉狭窄、出血2级高血压(中度)平稳降压，避免血压波动刺激血管壁增生肥厚正常血压相关生化指标心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐钠潴留→细胞外液容量↑→心排血量↑当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。刺激血管壁增生肥厚高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。胰岛素抵抗伴高血压模型高血压动物模型评价指标肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩高血压（hypertension）肾素、AngⅡ、ALD水平及活性当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类平稳降压，避免血压波动一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。收缩压≥140mmHg钠潴留→细胞外液容量↑→心排血量↑舒张压≥90mmHg我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果可直观、准确地反映靶器官的病理改变高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。高血压（hypertension）脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。舒张压≥90mmHgSHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)2级高血压(中度)心率变异性(heartratevariability，HRV)使细胞内钠、钙浓度增加我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。（leftventricularhypertrophy，LVH）视网膜:动脉狭窄、出血其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类肾小管对钠的重吸收增加应用抗高血压药控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，防止或逆转靶器官损伤，提高患者生活质量，降低死亡率。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。相关生长因子和激素水平视网膜:动脉狭窄、出血血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)≥140原发性高血压患者之肾硬化以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。微血管稀少（microvascularrarefaction）相关生长因子和激素水平以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾素、AngⅡ、ALD水平及活性高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。舒张压≥90mmHg通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。降压药的发展及趋势平稳降压，避免血压波动长效制剂，保持理想血压水平寻找新的作用靶点，研发新型降压药非单纯的血压控制，保护靶器官为防治核心以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。正常血压舒张压49昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法50高血压的基本概念高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研究方法降压药的发展及趋势教学内容高血压的基本概念高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研51高血压的基本概念

高血压（hypertension）以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。收缩压≥140mmHg

（18.7Kpa）舒张压≥90mmHg

（12Kpa）高血压的基本概念高血压（hypertension）收缩压52分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压<120<80正常高值120-13980-891级高血压(轻度)140-15990-992级高血压(中度)160-179100-1093级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类高血压的基本概念高血压的分级（WHO/ISH，1999）分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）530200040006000800010000120001970年2010年发病率1980年1990年患病人数万人1400020000高血压的基本概念020004000600080001000012000197三高患病率高致残率高死亡率高知晓率低治疗率低控制率低三低高血压的基本概念三高患病率高知晓率低三低高血压的基本概念高血压的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)高血压的基本概念（primaryhypertension)56高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。平稳降压，避免血压波动高血压（hypertension）高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道收缩压≥140mmHg对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩（primaryhypertension)当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。长效制剂，保持理想血压水平脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)高血压的病因和机制推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。原发性高血压，病因未明高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血57RAAS激活交感兴奋遗传因素钠盐吸烟饮酒高脂胰岛素抵抗高血压的病因和机制RAAS交感遗传钠盐吸烟高脂胰岛素高血压的病因和机制58钠与高血压

高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。钠潴留→细胞外液容量↑→心排血量↑高血压的病因和机制钠与高血压高血压的病因和机制59相关生长因子和激素水平心率变异性(heartratevariability，HRV)肾素、AngⅡ、ALD水平及活性两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。粥样硬化的冠状动脉横切面大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。SHR(自发性高血压大鼠）高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪基因工程高血压动物模型降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。高血压的病因和机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。胰岛素作用：肾小管对钠的重吸收增加交感神经活动增强使细胞内钠、钙浓度增加刺激血管壁增生肥厚相关生长因子和激素水平高血压的病因和机制胰岛素抵抗60对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。应用抗高血压药控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，防止或逆转靶器官损伤，提高患者生活质量，降低死亡率。降压药物研究思路对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。降压药物研究思61降压的目的保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用事件发生率降低(%)脑卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降压药物研究思路降压的目的保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主62降压药物研究思路降低血压保护靶器官降压药物研究思路降低血压保护靶器官63降低血压降压药物研究思路降低血压降压药物研究思路64形成因素调节因素降压药物研究思路降低血压形成因素调节因素降压药物研究思路降低血压65血压形成心输出量外周血管阻力血容量降压药物研究思路血压心输出量外周血管阻力血容量降压药物研究思路66血压调节因素BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统缓激肽系统肾脏-血容量系统血管内皮系统降压药物研究思路血压BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统67降压药物研究思路抑制交感系统抑制交感中枢阻断交感神经节抑制交感神经末梢阻断肾上腺素受体降压药物研究思路抑制交感系统抑制交感中枢68抑制RAAS降压药物研究思路抑制RAAS降压药物研究思路69降压药物研究思路保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指标的变化EDR内皮保护内皮细胞分泌功能降压药物研究思路保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAA70基因工程高血压动物模型平稳降压，避免血压波动一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。（leftventricularhypertrophy，LVH）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠)长效制剂，保持理想血压水平（primaryhypertension)压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。胰岛素抵抗伴高血压模型高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。评价抗高血压药的新指标红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度（secondaryhypertension)相关生长因子和激素水平（12Kpa）高血压（hypertension）

肾实质性高血压是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。

降压药物研究思路保护肾脏-血容量系统基因工程高血压动物模型肾实质性高血压是最常见的继发性71降压药物研究思路

肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中75%是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。保护肾脏-血容量系统降压药物研究思路

肾血管性高血压是继发性高血压的第二72降压药物研究思路降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输出量的动态平衡调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡降压药物研究思路降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输出量的动73降压药物研究思路心脏:心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩视网膜:动脉狭窄、出血保护靶器官降压药物研究思路心脏:心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常保护靶器74高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路75脂质沉积管腔增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思路脂质沉积管腔增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思76大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤降压药物研究思路大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤降压77颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药物研究思路颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药物研78高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路79

高血压

脑梗心梗

动脉粥样硬化

肾动脉硬化

脑出血

左心肥厚

眼底出血降压药物研究思路高血压脑梗心80

LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，降压药物研究思路LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的81高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高血压引起脑血管病的机制降压药物研究思路高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，82心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估（primaryhypertension)高血压患者左心室向心性肥大测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)2级高血压(中度)肾素、AngⅡ、ALD水平及活性高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。所使用的动物主要为小鼠。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。高血压引起脑血管病的机制）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。SHR(自发性高血压大鼠）高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。SHR(自发性高血压大鼠）大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)降压药物研究方法高血压实验动物模型大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪自发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型基因工程高血压动物模型心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官83降压药物研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠)SHR(自发性高血压大鼠）SHRSP

(易卒中自发性高血压大鼠)DS(Dahl盐敏感大鼠)降压药物研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠)84100%发生高血压成鼠血压水平一般>26.6Kpa高血压并发症与人相似脑病变(梗死、出血)心肌病变(梗死、纤维化)肾硬变降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959100%发生高血压降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠(s85诱发性高血压动物模型降压药物研究方法

动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。肾脏手术高血压模型诱发性高血压动物模型降压药物研究方法动物肾动86降压药物研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长期维持。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为100%。降压药物研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄87降压药物研究方法交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。神经源性高血压模型降压药物研究方法交感神经中枢对血压调节具有重88用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。降压药物研究方法胰岛素抵抗伴高血压模型用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质89内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1)SHR(自发性高血压大鼠）平稳降压，避免血压波动降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用长效制剂，保持理想血压水平高血压引起脑血管病的机制肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩单纯收缩期高血压高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。（leftventricularhypertrophy，LVH）我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡（leftventricularhypertrophy，LVH）大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪（primaryhypertension)血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)正常血压高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤基因工程高血压动物模型降压药物研究方法高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用的动物主要为小鼠。内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-190高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收缩-舒张因子降压药物研究方法总外周血管阻力(TPR)和心输出量(CO)血液流变学红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、AngⅡ、ALD水平及91降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系统抑制实验利尿实验心肌、血管平滑肌实验K+、Ca2+通道降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标92靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果可直观、准确地反映靶器官的病理改变降压药物研究方法靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等93降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（IVST）、主动脉根部内径（AOD）计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术彩色94评价抗高血压药的新指标血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)血压昼夜节律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率变异性(heartratevariability，HRV)降压药物研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）评价抗高血压药的新指标血压波动性(bloodpressur95降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿药β受体阻断药钙拮抗剂RAASI

一线抗高血压药降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-96降压药的发展及趋势30余年来虽抗高血压药物取得巨大进展,但与高血压密切相关的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心降压药的发展及趋势30余年来虽抗高血压药物取97以体循环动脉血压增高为主要表现的