时间治疗学在高血压中的应用课件

时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科曾春雨编辑课件时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科编辑课件1“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数>1.6亿，每年直接经济损失>300亿。临床上降血压药种类繁多，但高血压的控制率极低。生活干预、药物的阶梯治疗、复方联合治疗等方法。19791991200305101520发病率%020406080100控制率%中国美国6.1%34%18.8%11.3%编辑课件“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数>1.6亿2年轻人早晨SBP升高约20-25mmHg，但老年人血压晨冲可达50mmHg以上。

血压的动态变化规律AmJCardiovascDrugs2005;5:7-15.12编辑课件年轻人早晨SBP升高约20-25mmHg，但老年人血压晨冲3血压分型杓型(昼夜血压变化比值10～20%)、非杓型(比值<10%)。拓展分类：深杓型(比值≥20%)、杓型(比值≥10%，但<20%)、非杓型(比值<10%)、反杓型(比值<0%，表明夜间BP均值高于白天)。编辑课件血压分型杓型(昼夜血压变化比值10～20%)、编辑课件4非杓型高血压的危害性

非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。NephrolDialTransplant2003;18:563-569编辑课件非杓型高血压的危害性非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与5JAMA1999;282:539–546.Syst-EurTrial研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立危险因素。编辑课件JAMA1999;282:539–546.Syst-Eur6JHypertens2002;20:2183–2189Ohasamastudy9.2年的研究发现夜间血压每下降5%,可使心血管死亡事件减少31%。非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等同于杓型高血压患者。编辑课件JHypertens2002;20:2183–2189O7晨冲与中风2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血压患者，在41(1-68)个月的随访中，44例中风发生,早上10mmHg的血压上升使中风的危险性(RR)上升了1.44.HypertensRes2006;29:581-587编辑课件晨冲与中风2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血8疾病谱的昼夜节律AmJHypertens2001;14:280S-290S编辑课件疾病谱的昼夜节律AmJHypertens2001;149人体24小时的生理节律变化编辑课件人体24小时的生理节律变化编辑课件10晨冲危害的机制活动量↑儿茶酚胺↑心率、血压、心肌收缩力↑心肌耗氧量↑血小板聚集↑、血管受体反应性↑冠脉张力↑、血管腔↓心肌氧供↓心肌对缺氧的耐受能力↓心肌缺血、心肌梗塞、猝死编辑课件晨冲危害的机制活动量↑儿茶酚胺↑心率、血压、心肌收缩力↑心肌11降血压药物的两大任务控制血压、控制晨冲幅度纠正非杓型血压模式

编辑课件降血压药物的两大任务控制血压、控制晨冲幅度编辑课件12通常降血压过程中存在的问题诊室血压vs.动态血压控制。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。大部分长效降血压药物并不能24h平稳降血压，使得药物作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓型高血压患者转变为非杓型高血压患者。编辑课件通常降血压过程中存在的问题诊室血压vs.动态血压控制。编13时间治疗学的观念

时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提高疗效和减少不良反应的目的。时间治疗的方法：特殊的药物释放技术择时服用常规降压药编辑课件时间治疗学的观念时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组14常规降血压药物的时间治疗学

血管紧张素转化酶抑制剂AT1受体拮抗剂

钙通道阻滞剂b-受体阻滞剂编辑课件常规降血压药物的时间治疗学血管紧张素转化酶抑制剂编辑课件15AT1受体阻滞剂：缬沙坦

早晨服药睡前服药非杓型高血压患者（148名、1-2级高血压）。缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。JHypertens.2005;23:1913

编辑课件AT1受体阻滞剂：缬沙坦早晨服药睡前服药非杓型高血压患者（16

结果：虽然24小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。JHypertens.2005;23:1913

编辑课件结果：虽然24小时平均血压下17AT1受体阻滞剂：缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高6%，而早上服药却使昼夜血压比值下降7%。编辑课件AT1受体阻滞剂：缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组18ACEI：卡托普利入选121名非杓型高血压患者（国人）。12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。结果杓型高血压患者比例：卡托普利组vs.安慰剂组=70%vs.9.8%。CardiovascDrugTher2005;19:189-195编辑课件ACEI：卡托普利入选121名非杓型高血压患者（国人）。Ca19ACEI大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血压模式趋于正常。包括群多普利(Trandolapril)、卡托普利/氯噻嗪复合制剂、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)。例外：眯达普利(Imidapril)10mg早晨或是傍晚用药对降低白天和夜间血压均值无明显区别。编辑课件ACEI大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血20不同的ACEI作用区别编辑课件不同的ACEI作用区别编辑课件21钙通道阻滞剂：依拉地傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。AmJHypertens1995;8:719-726与晨服硝苯地平相比，睡前服药不仅降压效果显著，并且，药物不良反应少74%（下肢水肿减少91%）。ChronobiolInt.2007;24:471-93

编辑课件钙通道阻滞剂：依拉地傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低2422钙通道阻滞剂：尼群地平

尼群地平10mg1/日,共服用3天。分组：晨起6:00、早餐8:30、晚餐6:00。结果：在三组患者中，晨起/晚餐服药降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；可阻断晨冲现象的发生，早餐服药仅能部分抑制晨冲幅度；在三组中，晨起服药对24小时血压的影响最大。Hypertension.1994;23:I211-4

编辑课件钙通道阻滞剂：尼群地平尼群地平10mg1/日,共服用23钙通道阻滞剂：地尔硫卓

在杓型高血压患者：早上8:00用药对降夜间血压作用最明显；晚7:00用药对白天血压和晨冲幅度的影响最明显。在非杓型高血压患者：晚7:00用药降血压作用最明显。ChronobiolInt.1997;14:71-84

编辑课件钙通道阻滞剂：地尔硫卓在杓型高血压患者：Chronobio24不同钙通道阻滞剂的作用区别编辑课件不同钙通道阻滞剂的作用区别编辑课件25b-受体阻滞剂b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-受体阻滞剂主要降低白天血压。奈比洛尔(Nebivolol)：对降低白天血压的效应明显强于夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。即使睡前服用，奈比洛尔对白天血压的影响仍强于夜间，睡前服用则对昼夜血压比值无影响。EurJClinPharmacol.1988;33:619-624

编辑课件b-受体阻滞剂b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-26a-受体阻滞剂夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazosin)能降低全天SBP/DBP，并能缓解晨冲现象24。早晨服用多沙唑嗪疗效不能覆盖全天。AmJHypertens.1994;7:844-847

编辑课件a-受体阻滞剂夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazos27髓畔利尿剂

睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生的降血压效果强于早上服药(SBP/DBP:12.9/8.9vs.6.1/3.2mmHg)。托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖24h(vs.早上服药15h)，可使61%(vs.23%)的高血压患者血压得到有效的控制。睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压效果，但却使昼夜血压比值有所减低。JHypertens2006;24(Suppl4):S87编辑课件髓畔利尿剂睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生28特殊的药物释放技术：CORE-VerapamilCORE(Controlled-Onset,extended-RElease-verapamil)是1996年美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。商品名：CoveraHSTM、ChronoveraTM，美国SearlePharmaceuticalCompany生产。在服用后4-5h开始释放药物，其最大药物作用时间发生在凌晨6:00-10:00；其最大作用时间将持续整个白天，在傍晚时分其药物浓度开始下降，使其对夜间血压（特别是睡眠时的血压）影响较小。编辑课件特殊的药物释放技术：CORE-VerapamilCORE(29CORE-VerapamilAmJCardiol1997;80:469-74入选257名高血压患者，193名为杓型，64名非杓型。CORE-Verapamil对白天的血压影响无区别，但对夜间的非杓型患者降血压效果更好。编辑课件CORE-VerapamilAmJCardiol19930CORE可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果，其效果优于长效制剂尼非地平。AmJCardiol1995;76:375-80

编辑课件CORE可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其对血压31CardizemLACardizemLA是2003年由美国FDA批准的地尔硫卓时间治疗学药物。10:00pm服用该药后，其低浓度释放发生在2:00am，在早上10:00am至到中午其药物作用达到高峰，药物作用时间持续24h。编辑课件CardizemLACardizemLA是2003年由美32InnopranXLTM

2003年美国FDA批准的b-受体拮抗剂普萘洛尔时间治疗学制剂。研究显示InnopranXL在睡前服用后其低浓度作用时间持续至4:00am，作用峰效应发生在4:00am-10:00am，高浓度药物作用一直持续至下午和傍晚编辑课件InnopranXLTM2003年美国FDA批准的b-33时间治疗学的其它效果编辑课件时间治疗学的其它效果编辑课件34在难治性高血压中的应用难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。将患者分为晨醒服药、睡前服药(299vs.401)。结果显示:与晨醒后服用组相比，睡前服药组血压控制率增加(20.7%vs.13%)；夜间血压下降更明显(5.1vs.3.0mmHg)、昼夜血压比值升高2.7、非杓型血压模式比例降低(56.9%vs.81.9%)。Hypertension2005;46:1053-1059编辑课件在难治性高血压中的应用难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高35阿斯匹林在高血压中的应用入选100名血压患者分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。结果：睡前服用阿斯匹林有降压作用。Hypertension2003;41:1259-1267编辑课件阿斯匹林在高血压中的应用入选100名血压患者Hyperten36240名妊高症患者妊娠12-16周始服降血压药物，至到产后6-8周。服药时间点：晨醒、晨醒8小时、睡前。结果：睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。编辑课件240名妊高症患者妊娠12-16周始服降血压药物，至到产后637睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。Hypertension1999;34:1016-1023编辑课件睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。38总结非杓型血压是心脑肾并发症发生的独立危险因素，它可以加重高血压对靶器官的损害。对于高血压的治疗不能仅仅满足于诊室血压得到控制，更重要的是24h血压得到控制，并使非杓型血压模式恢复成杓型血压模式。应用特殊的药物释放技术或个体化服药时间，使降压药物浓度对应于每个患者昼夜血压模式特征，是一种理想控制血压与降低靶器官损害的重要选择。编辑课件总结非杓型血压是心脑肾并发症发生的独立危险因素，它可以加重高39谢谢！请各位专家指正！编辑课件谢谢！请各位专家指正！编辑课件40时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科曾春雨编辑课件时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科编辑课件41“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数>1.6亿，每年直接经济损失>300亿。临床上降血压药种类繁多，但高血压的控制率极低。生活干预、药物的阶梯治疗、复方联合治疗等方法。19791991200305101520发病率%020406080100控制率%中国美国6.1%34%18.8%11.3%编辑课件“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数>1.6亿42年轻人早晨SBP升高约20-25mmHg，但老年人血压晨冲可达50mmHg以上。

血压的动态变化规律AmJCardiovascDrugs2005;5:7-15.12编辑课件年轻人早晨SBP升高约20-25mmHg，但老年人血压晨冲43血压分型杓型(昼夜血压变化比值10～20%)、非杓型(比值<10%)。拓展分类：深杓型(比值≥20%)、杓型(比值≥10%，但<20%)、非杓型(比值<10%)、反杓型(比值<0%，表明夜间BP均值高于白天)。编辑课件血压分型杓型(昼夜血压变化比值10～20%)、编辑课件44非杓型高血压的危害性

非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。NephrolDialTransplant2003;18:563-569编辑课件非杓型高血压的危害性非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与45JAMA1999;282:539–546.Syst-EurTrial研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立危险因素。编辑课件JAMA1999;282:539–546.Syst-Eur46JHypertens2002;20:2183–2189Ohasamastudy9.2年的研究发现夜间血压每下降5%,可使心血管死亡事件减少31%。非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等同于杓型高血压患者。编辑课件JHypertens2002;20:2183–2189O47晨冲与中风2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血压患者，在41(1-68)个月的随访中，44例中风发生,早上10mmHg的血压上升使中风的危险性(RR)上升了1.44.HypertensRes2006;29:581-587编辑课件晨冲与中风2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血48疾病谱的昼夜节律AmJHypertens2001;14:280S-290S编辑课件疾病谱的昼夜节律AmJHypertens2001;1449人体24小时的生理节律变化编辑课件人体24小时的生理节律变化编辑课件50晨冲危害的机制活动量↑儿茶酚胺↑心率、血压、心肌收缩力↑心肌耗氧量↑血小板聚集↑、血管受体反应性↑冠脉张力↑、血管腔↓心肌氧供↓心肌对缺氧的耐受能力↓心肌缺血、心肌梗塞、猝死编辑课件晨冲危害的机制活动量↑儿茶酚胺↑心率、血压、心肌收缩力↑心肌51降血压药物的两大任务控制血压、控制晨冲幅度纠正非杓型血压模式

编辑课件降血压药物的两大任务控制血压、控制晨冲幅度编辑课件52通常降血压过程中存在的问题诊室血压vs.动态血压控制。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。大部分长效降血压药物并不能24h平稳降血压，使得药物作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓型高血压患者转变为非杓型高血压患者。编辑课件通常降血压过程中存在的问题诊室血压vs.动态血压控制。编53时间治疗学的观念

时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提高疗效和减少不良反应的目的。时间治疗的方法：特殊的药物释放技术择时服用常规降压药编辑课件时间治疗学的观念时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组54常规降血压药物的时间治疗学

血管紧张素转化酶抑制剂AT1受体拮抗剂

钙通道阻滞剂b-受体阻滞剂编辑课件常规降血压药物的时间治疗学血管紧张素转化酶抑制剂编辑课件55AT1受体阻滞剂：缬沙坦

早晨服药睡前服药非杓型高血压患者（148名、1-2级高血压）。缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。JHypertens.2005;23:1913

编辑课件AT1受体阻滞剂：缬沙坦早晨服药睡前服药非杓型高血压患者（56

结果：虽然24小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。JHypertens.2005;23:1913

编辑课件结果：虽然24小时平均血压下57AT1受体阻滞剂：缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高6%，而早上服药却使昼夜血压比值下降7%。编辑课件AT1受体阻滞剂：缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组58ACEI：卡托普利入选121名非杓型高血压患者（国人）。12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。结果杓型高血压患者比例：卡托普利组vs.安慰剂组=70%vs.9.8%。CardiovascDrugTher2005;19:189-195编辑课件ACEI：卡托普利入选121名非杓型高血压患者（国人）。Ca59ACEI大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血压模式趋于正常。包括群多普利(Trandolapril)、卡托普利/氯噻嗪复合制剂、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)。例外：眯达普利(Imidapril)10mg早晨或是傍晚用药对降低白天和夜间血压均值无明显区别。编辑课件ACEI大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血60不同的ACEI作用区别编辑课件不同的ACEI作用区别编辑课件61钙通道阻滞剂：依拉地傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。AmJHypertens1995;8:719-726与晨服硝苯地平相比，睡前服药不仅降压效果显著，并且，药物不良反应少74%（下肢水肿减少91%）。ChronobiolInt.2007;24:471-93

编辑课件钙通道阻滞剂：依拉地傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低2462钙通道阻滞剂：尼群地平

尼群地平10mg1/日,共服用3天。分组：晨起6:00、早餐8:30、晚餐6:00。结果：在三组患者中，晨起/晚餐服药降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；可阻断晨冲现象的发生，早餐服药仅能部分抑制晨冲幅度；在三组中，晨起服药对24小时血压的影响最大。Hypertension.1994;23:I211-4

编辑课件钙通道阻滞剂：尼群地平尼群地平10mg1/日,共服用63钙通道阻滞剂：地尔硫卓

在杓型高血压患者：早上8:00用药对降夜间血压作用最明显；晚7:00用药对白天血压和晨冲幅度的影响最明显。在非杓型高血压患者：晚7:00用药降血压作用最明显。ChronobiolInt.1997;14:71-84

编辑课件钙通道阻滞剂：地尔硫卓在杓型高血压患者：Chronobio64不同钙通道阻滞剂的作用区别编辑课件不同钙通道阻滞剂的作用区别编辑课件65b-受体阻滞剂b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-受体阻滞剂主要降低白天血压。奈比洛尔(Nebivolol)：对降低白天血压的效应明显强于夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。即使睡前服用，奈比洛尔对白天血压的影响仍强于夜间，睡前服用则对昼夜血压比值无影响。EurJClinPharmacol.1988;33:619-624

编辑课件b-受体阻滞剂b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-66a-受体阻滞剂夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazosin)能降低全天SBP/DBP，并能缓解晨冲现象24。早晨服用多沙唑嗪疗效不能覆盖全天。AmJHypertens.1994;7:844-847

编辑课件a-受体阻滞剂夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazos67髓畔利尿剂

睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生的降血压效果强于早上服药(SBP/DBP:12.9/8.9vs.6.1/3.2mmHg)。托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖24h(vs.早上服药15h)，可使61%(vs.23%)的高血压患者血压得到有效的控制。睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压效果，但却使昼夜血压比值有所减低。JHypertens2006;24(Suppl4):S87编辑课件髓畔利尿剂睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生68特殊的药物释放技术：CORE-VerapamilCORE(Controlled-Onset,extended-RElease-verapamil)是1996年美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。商品名：CoveraHSTM、ChronoveraTM，美国SearlePharmaceuticalCompany生产。在服用后4-5h开始释放药物，其最大药物作用时间发生在凌晨6:00-10:00；其最大作用时间将持续整个白天，在傍晚时分其药物浓度开始下降，使其对夜间血压（特别是睡眠时的血压）影响较小。编辑课件特殊的药物释放技术：CORE-VerapamilCORE(69CORE-VerapamilAmJCardiol1997;80:469-74入选257名高血压患者，193名为杓型，64名非杓型。CORE-Verapamil对白天的血压影响无区别，但对夜间的非杓型患者降血压效果更好。编辑课件CORE-VerapamilAmJCardiol19970CORE可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果，其效果优于长效制剂尼非地平。AmJCardiol1995;76:375-80

编辑课件CORE可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其对血压71CardizemLACardizemLA是2003年由美国FDA批准的地尔硫卓时间治疗学药物。10