新GMP、新理念 全国医药技术市场协会（杭州）

新GMP、新理念全国医药技术市场协会（杭州）沈菊平2012-03.内容1、GMP历史和发展GMP的历史新版GMP的修订2、新版GMP的特点3、新版GMP的新理念4、新版GMP的实施5、按新版GMP实施的认证2.1、GMP历史的里程碑20世纪60年代：首部GMP在美国颁布 21CFR—GMP20世纪70年代：验证的提出20世纪80年代：参数放行的实施21世纪：QbD在制约行业中的应用和实施3质量源于检验质量源于生产质量源于设计.中国GMP历史于1988年第一次颁布药品GMP1992年进行第一次修订后发布1998年国家食品药品监管局成立后，再次对GMP进行修订，并于1999年8月1日起正式施行，沿用至今。2010修订版4.新版GMP修订历程进展日期备注起草开始2006年9月专家意见稿2009年5月内部发送确认SFDA进行调研分组分省区进行2009年6-8月企业现状、和新版GMP的差距、涉及改造投资等征求意见稿（第一稿）2009年9月23日--2009年11月30日SFDA安监司/药品认证中心GMP修订2009年11月24日-12月6日征求意见稿（第二稿）2009年12月7日--2009年12月20日SFDA安监司/药品认证中心GMP修订2009年12月23日-12月26日内部修订北京2010年3月18日2010年2月25日会议后内部修订

北京2010年4月23日最终修订

昆明2010年10月15-18日最终修订，主要是附录1无菌药品 2010-10-19 卫生部的部务会正式通过5.新版GMP的颁布日期进展备注2010-10-19 卫生部的部务会正式通过GMP-2010修订版2011-01-17GMP（2010修订版）签发2011-02-12GMP（2010修订版）正式公开发布2011-03-01正式实施2011-02-24新版GMP的5个附录签发2011-02-25SFDA电视电话会议发布实施通知插曲自从部务会通过---签发，有近3个月时间，有些什么故事？生不逢时--？？生逢其时--？？6.疫苗监管系统获世卫疫苗认可“中国的国家疫苗监管体系通过了世界卫生组织(WHO)的评估，满足了WHO对国家疫苗监管体系的指标要求，能发挥良好的监管作用。至此，全球具有合格监管体系的疫苗生产国达到36个。”WHO评估专家组组长贝尔加比博士3月1日在京郑重宣布。国家监管局局长邵明立指出，1999年、2001年、2005年，我国曾先后三次申请WHO的疫苗监管体系评估，但因当时的监管水平与WHO的标准存在一定差距，没有获得通过。此次通过评估是我国药品监管体系建设整体取得重大进展的具体体现。同时，通过WHO的评估，是疫苗生产企业申请WHO预认证、参与疫苗国际招标采购的前提，这标志着我国食品药品监管和卫生事业向国际先进水平迈出了新的步伐，为我国医药产业的发展赢得了更为广阔的空间。国家食品药品监管局副局长吴浈指出，通过WHO的评估，为我国疫苗生产企业进入国际市场提供了有利契机，为我国疫苗产业实施“走出去”战略迈出了重要一步。7.疫苗生产现状中国：共36个疫苗生产企业年生产能力~10亿份，占世界产能的~12.5%全球：疫苗年生产量~80亿份其中，世界5大公司占据2/3以上的产量

Merck、GSK、Sanofi-aventis、 Pfizer/Weyth、Novartis8.GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂原料药放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料质量风险管理----新版GMP--结构框架附录正文指南----未修订9.制定GMP系列指南介绍公用系统产品指南质量管理系统厂房、设施、设备（厂房、水系统、空调系统）质量控制实验室和物料系统其它系统无菌药品各产品类指南重的公共系统内容将不再详述，而是简要介绍后索引到相应的公共系统指南，避免重复写作，保证内容统一。待定口服固体制剂原料药其它产品类10备注：2011年8月5日正式出版发行.无菌制剂GMP指南研究报告11.

本次GMP修订重点GMP基本要求无菌药品新版规范基本等效于WHOGMP“基本要求”系统强化了GMP管理软件无菌药品附录：使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章培养基灌装取国际统一的标准明确无菌生产轧盖要求：C/D+A，静态A级送风强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药奠定基础基本要求文字：~3.1万分14章，313条，其中第14章术语：42条欧盟基本要求-2008：~2万字（不包括原料药）WHO通则-2007：~2.5万字WHO1992：3.6万字（包括通则、无菌药品和原料药）我国GMP-98修订：~0.85万字本次修订使我国的GMP标准迈向国际化

12近年药害事故一览.GMP基本要求结构-1GMP章节设置对比2010版条文（313条）1998版条文（88条）第一章

总则第一章总则第二章

质量管理第三章

机构与人员第二章机构与人员第四章厂房与设施第三章厂房与设施第五章设备第四章设备第六章物料与产品第五章物料--第六章卫生第七章确认与验证第七章验证13.章节设置对比2010版条文313条1998版条文88条第八章文件管理第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十章质量管理第十一章委托生产与委托检验--第十二章产品发运与召回第十一章产品销售与收回--第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十三章自检第十四章附则第十四章附则14.GMP基本要求对比（2）各章节条款数的对比15.2、无菌药品的结构

新版GMP附录1共分15章，81条+6个术语，约1万多字。1998版GMP附录1共12条，764字，未进行分章节的叙述，内容比较简单。与WHO/欧盟GMP无菌药品生产指南的比较

16.2、新版GMP的特点各国GMP法规的一致化趋势明显，中国新版GMP吸纳融合国际先进GMP，并和国际GMP接轨，尤其在附录1《无菌药品》中得到充分体现。强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系，并增加了对上市后药品的监管要求。强化了文件的管理：新版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。17.新版GMP的特点建立全面的质量管理系统；对委托生产和委托检验提出了明确要求；增加了质量授权人，要求每一个企业必须有质量授权人，对企业最终产品放行负责；强调可操作性、指导性、可检查性；在和国际接轨的前提下，同时考虑中国的国情；强调执行GMP的基础是企业的诚实可信。18.12345新版GMP的特点强调了指导性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点19.678910新版GMP的特点继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点20.3、新理念引入新的概念质量受权人质量风险管理设计确认(DS)变更控制偏差处理纠正和预防措施（CAPA）超标结果调查（OOS）供应商审计和批准产品质量回顾分析持续稳定性考察计划21.质量管理体系22质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终.质量管理23新GMP第二章：质量管理1，总则2，质量保证3，质量控制4，质量风险管理.QMS/QA/GMP/QC的关系QCGMPQAQMS24.GXP之间相互关系25.ICHQ10,制药质量体系建立、实施、维护一系列程序为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的质量属性该体系确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含的四个要素：

--工艺性能和产品质量监控系统 --纠正措施和预防措施系统（CAPA） --变更管理系统 --工艺性能和产品质量管理回顾制药质量体系的持续改进26.质量风险管理

第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。27.质量风险管理

开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题

风险评估风险控制通过:28.质量风险管理ICHQ9,质量风险管理(QRM)风险评估应该将潜在风险与患者联系在一起有充分的数据支持，以数据说话贯穿药物的开发和生产全过程决定：有科学依据指导包括以下内容:可能的方法设计/工艺/物料/设施生产储运29ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagement工艺物料设施生产/加工分销/流通患者设计利用质量风险管理降低风险的环节.30确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A.持续改进策略自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺31.PDCA循环质量持续改进体系P计划D执行C检查A改进32.确认和验证专门的一章论述，第七章共12条。1，强化确认、验证意识2，规定具体执行范围3，更有指导性4，详细的参考验证指南33.无菌药品GMP新理念无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别划分及其标准环境监测无菌药品的厂房、设备设计洁净区压差设计无菌操作更衣无菌生产操作灭菌前微生物负荷要求培养基模拟灌装试验无菌产品的轧盖灭菌方法及其工艺验证最终灭菌的术语无菌药品生产新技术34.1.无菌药品GMP基本原则第3条

应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第5条

无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区35.无菌药品GMP基本原则第6条

物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第7条

应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险EUGMPANNEX1–2008,2也有类似的原则要求（PrincipleandGeneral）36.2.洁净级别划分和标准洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3

Atrest静态Inoperation动态Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作规定NotdefinedWHO2007A、B区的5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及2000.我国修订版采用了WHO2009建议稿，此标准与欧盟-2008一致。

37.级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小时c接触碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－表1：微生物污染限度a：我国修订版与WHO建议、欧盟修订版一致。a.表中各数值均为平均值。b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准单独列表。c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h洁净级别划分和标准383.洁净度的验证和监测1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求对于C/D级区的自净时间应达到规定要求参考无菌药品附录第十条39.4.无菌药品厂房、设备设计最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌

生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择40.5.洁净区间的压差设计通则第五十一条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。

原98版GMP规定：空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕。WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯卡”（指导值）。新标准和国际标准一致。41.6.无菌药品生产操作421，无菌操作无菌区更衣验证无菌生产操作2，当无菌操作正在进行时，尽可能减少洁净区内的各种活动。3，人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。.7.培养基模拟灌装试验采用FDA、EU、WHO(2009修订稿)“无菌药品”的接受标准第48条规定：

培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对于小批量产品而言，培养基灌装数量应至少等于产品批次量。目标是不长菌并遵循以下原则：灌装少于5000支时，不应检出污染品灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验；2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由灌装超过10000支时：1支污染需进行调查；2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由43.8.无菌工艺产品的轧盖要求EU/GMP明确两种轧盖的方式：一种是用无菌铝盖的标准无菌操作方式(B级下的A级）另一种是只需提供A级单向流空气的洁净操作方式（在无菌灌装区域内保持B级下的A级，轧盖区域允许C级下的A级）EU规定，最低可以D+A44.无菌工艺产品的轧盖要求新版GMP无菌药品第十三条规定，和欧盟GMP一致需要注意的是轧盖前产品视为未完全密封状态；根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。轧盖前的转运是否要求“B+A”，企业视产品密封性决定。因轧盖能产生粒子，小瓶轧盖设备应设单独的操作室45.9.灭菌工艺的验证要求Beforeanysterilizationprocessisadopted,itssuitabilityfortheproduct&itsefficacyinachievingthedesiredsterilizingconditionsinallpartsofeachtypeofloadtobeprocessedshouldbedemonstratedbyphysicalmeasurementsandbybiologicalindicators,whereappropriate.Thevalidityoftheprocessshouldbeverifiedatscheduledintervals,atleastannually,…任何灭菌工艺在投入使用前，必须通过物理检测和必要的生物指示剂试验，验证其对产品的适用性。应定期进行再验证，一年至少一次…。参考无菌药品附录第63、64条46.术语最终灭菌

系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对于部分采用流通蒸汽灭菌的SVP产品，需要考虑更加严格的无菌保证措施。4710.最终灭菌的定义.11.新技术的应用和发展1，隔离操作技术LABS/RABS/ISOLATOR：指不同形式的隔离操作技术最低标准：

LABS（有限通道隔离系统）中间标准：RABS/RABS+（控制通道隔离系统）最高标准：ISOLATOR（隔离操作器）LABS：LimitedAccessBarrierSystemRABS/RABS+：RestrictedAccessBarrierSystemISOLATOR2，吹灌封技术（BFS技术）48.4、新版GMP的实施解读：过渡期：5年2011年3月1日起，不再受理98版GMP的认证申请49实施2011-03-01，正式实施2013-12-31，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品必须通过认证2015-12-31，其他制剂/企业必须通过认证.12345新版GMP的影响评估能够满足药品生产安全的现实需要能够满足药品出口国际认可的需要有利于加入PIC/S等国际组织无菌药品生产涉及硬件改造

非无菌药品生产基本不涉及硬件改造新版GMP实施影响评估50.5、按新版GMP实施的认证1，SFDA药品认证管理中心对检查员的培训4月-天津5月-苏州6月-杭州2，培训期间的模拟检查每次执行4家企业的模拟检查51.按新版GMP实施的认证SFDA于4月25日公布：药品生产质量管理规范认证管理办法（修订征求意见稿）药品生产质量管理规范检查员聘用及考评办法（暂行）（征求意见稿）2011年8月2日，正式公布以上两份规定

和2005年认证管理办法的比较52.认证方法的比较单独制定了《药品生产质量管理规范检查员聘用及考评办法（暂行）》，对检查员聘任、培训、考核等管理流程更清晰和完善，且要求更严格。原认证管理办法中的第六章<检查员管理>，仅8条，内容简单。53.认证方法的比较修订项目修订稿要求2005版要求检查组成员数量（第十三条）一般不得少于3名一般3名现场检查时间（第十四条）3-5天，可根据具体检查情况适当调整一般为3天，根据企业具体情况可适当缩短或延长54在第三章<认证现场检查>中，对于检查员数量、检查时间均比原有的检查方法中的要求更高，因此，对企业检查的广度、深度更强，意味着接受检查的企业的压力更大。这必然促进企业实施新版GMP的力度加大，提升和完善企业GMP管理水平。.认证方法比较：第四章变化55修订项目修订稿要求原GMP认证检查评定标准缺陷分类（第二十四条）严重缺陷、主要缺陷（新增）、一般缺陷严重缺陷、一般缺陷缺陷分类的依据（第二十四条）1，综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数；2，依据风险等级。固定条款、固定标准判定依据（第二十四条）严重缺陷为“不符合”