以酰胺为底物构建c-p键的方法学研究

ContentsTOC\o"1-5"\h\zAbstract(inChinese) IAbstract(inEnglish)…IIIAbbreviation・VCharpter1Preface 1Charpter2Synthesisofa-Ketophosphonates 10Background 10ReviewoftheReportedMethods 11ResearchPlan 16ResultsandDiscussion 17Conclusions 31ExperimentalSection 32erences 45Charpter3AsymmetricSynthesisofa-Aminophosphonates 48Background 48ReviewoftheReportedMethods 51ResearchPlan 60ResultsandDiscussion 61Conclusions 71ExperimentalSection 72References 90Charpter4Conclusions・93ListofPublications 95Acknowledgements 96

摘要摘要有机合成方法学是有机化学的重要组成部分,发展髙效的合成方法是当前有机合成的主要目标之ー。大酰基磷酸酯是ー类重要的有机合成中间体上它可进行许多反应,包括还原得到3羟基磷酸酯,与Witting试剂反应制得烯基磷酸酯,与羟胺、肿反应制得后、踪类化合物等。0・氨基磷酸酯类化合物自二十世纪五十年代被发现以来,其生物活性受到广泛关注。它具有抗菌抗病毒活性、抗癌、抗肿瘤活性以及抑制酶活性。酰胺是ー类常见的稳定性很高的有机化合物,广泛存在于自然界中。由于酰股的高稳定性,酰胺很难直接转化，需要活化后才能与各类亲核试剂反应.三氟甲磺酸酎（T60）是近年来发展的ー类酰胺活化试剂。目前含P的亲核试剂与活化酰胺的反应研究得较少。本论文包括以下两个方面工作:.¢1）基于TBO活化酰胺,我们实现了温和条件于仲/叔酰胺向公酰基磷酸酯的转换,为合成体酰基磷酸衍生赛提供了新的合成方法。.&3(H)(2)hp(oxor)2(3)1NHCIForsecondaryamides:18examples,64-92%yieldFortertiaryamides:17examples,51-90%yield（2）通过铳催化仲酰胺的还原与不对称加成的串联，实现了aー氨基磷酸酯类化合物的不对称合成。19examples.58-76%yield.89-98%ee万方数据chiralcat.关键词:酰胺 aー酰基磷酸酯a19examples.58-76%yield.89-98%ee万方数据chiralcat.关键词:酰胺 aー酰基磷酸酯aー氨基磷酸酯不对称合成R1=aryl,alkyl(IXIrfCOEhClh，Et2SiH2.RT.tolueneO(2)chrialcat,H-F^OR，EtQ0*COR,R,O疝"片AbstractAbstractOrganicsynthesismethodologyisanimportantpartoforganicchemistry,andefficiencyisthecentralgoalinorganicsynthesis.o-Ketophosphonatesareoneofthemostimportantandversatileclassesoforganophosphoruscompounds.a-Ketophosphonatesundergoadiverserangeofreactionsandhavefoundmanyusefulsyntheticapplications.Forinstance,thereductionofo-ketophosphonatesaffordsthecorrespondinga-hydroxyphosphonates,treatmentofa-ketophosphonateswithaWittigreagentaffordsthecorrespondingvinylphosphonates;thecorrespondingoximesandhydrazonescanbeobtainedfromthereactionsofa-ketophosphonateswithhydroxylamineandhydrazine.Since1950s,osaminophosphonateswerefound,theirbiologicalactivityhaveattractedwideattention.Aminophosphonateshavebroadapplicationduetotheirantibacteriaandantifungalactivity,andasanti-viralagentsandtheirwiderangeofapplicationswith/especttoenzymeinhibition,includingHFVprotease.Amidesareaclassoforganiccompoundswithhighstabilitywhichexistwidelyinnature.Becauseofthehighstabilityofamides,itisextremelydifficulttorealizethedirecttransformationofamides.Trifluoromethanesulfonicanhydride(TfzO)isarecentlydevelopedamideactivationreagent.Thereactionofactivatedamideswithnucleophilicphosphorushasbeenrarelyreported.Thisdissertationcontainsthefollowingtwoparts:(1)Thetransformationofsecondary/tertiaryamidetoa-ketophosphonatesbasedonamideactivationbyT&O.Thisreactionprovidesanewmethodforsynthesisofvaluablea-ketophosphonates.(1)Tf2O,base(1)Tf2O,base(2)HP(OXOR)2(3)1NHCIAR1P(OXOR)2R1=aryl,alkylR=Me,Et*PrForsecondaryamides:18examples,64-92%yieldFortertiaryamides:17examples,51-90%yield缩略语简表缩略语简表Acacetyl/乙酰基Araryl/芳基atmatmosphere/大气压Bnbenzyl/若基BINAP2,2'・bis(diphenylphosphino)・l』'・binaphthyl/2Z-双二苯瞬基联蔡r-BuレButyl/叔丁基COD1,5-Cyclooctadiene/1,5-环辛ニ烯COECyclooctene/环辛烯DCMdichloromethane/二氯甲烷DIPEAdiisopropylethylamine/二异丙基乙基胺DBUl,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene/1,8・二氮杂环[5,4,0]H-ー烯ー7DTBMP2,6-di-zerr-butyl-4-methylpyridine/2,&二叔丁基4甲基n比咤EtOAcethylacetate/乙酸乙酯ESIelectrosprayionization/电喷雾电离2-F-Py2-fluoropyridine/2.氟毗混Hexhexyl/己基HRMSHigh-resolutionmassspectroscopy/髙分辨质谱IRinfrared/红外2,6-LutidineLDA2,6-dimethylpyridine/2,6--甲基叱咤lithiumdiisopropylamide/二异丙基氨基锂MSmassspectroscopy/质谱mpNMRmeltingpoint/熔点nuclearmagneticresonance/核磁共瓶PGProtectivegroups/保护基Ph(Prphenyl/苯基isopropyl7异丙基

缩略语简表Py(pyr)pyridine/。比錠TBDPSr-butyldiphthylsilyl/叔丁基二苯基硅基TEAtriethylamine/二乙胺Tftriflate/三氟甲磺酰基TfiOtrifluoromethanesulfbnicanhydride/三氟甲磺酸TfOHtrifluoromethanesulfbnicacid/三氟甲基烷磺酸TFAtrifluoroaceticacid/三氟乙酸TMDS1,1,3»3-Tetramethyldisiloxane/四甲基二氢二硅氧烷第一章前言有机磷化合物由于其化学、生物和物理性质以及作为合成中间体的作用,已被广泛应用于エ业、农业和医药等领域,占有不容忽视的地位.0酰基磷酸及其衍生物是ー类很重要的有机合成中间体。它可与Witting试剂反应制得烯基磷酸酯川,与羟胺、胧反应制得后m、胺类⑴化合物,与《供不饱和醛反应制得yー内酯⑶,还可以通过多种方式制得の羟基磷酸酯⑸。部分の羟基磷酸酯具有很强的抗肿瘤活性,可用于对癌症的治疗ヤ！aー酰基磷酸及其衍生物本身也具有重要的作用。如体酰基磷酸酯1.1,由于埃基与磷酸基团直接相连.可以作为光引发剂叫aー酰基磷酸盐L2可以作为PTP1B的光敏抑制剂⑼（图1.1）.ONa图1.1aー氨基磷酸及其衍生物具有抗细菌及抗病毒活性［⑼、抗癌、抗肿瘤活性屮】、抑制酶活性”为防辐射以及调节植物生长的作用.例如,含有毗烷基的氨基磷酸酯13,对冠心病有很好的治疗作用【⑶;含硫眼的氨基磷酸酯类化合物14有很好的抗肿瘤活性,是潜在的抗肿瘤细胞药物［网;含有氟取代的5ー氟尿喳咤ー1-磷基三肽化合物1.5l具有较好的抑制癌细胞作用［⑴:含有氟取代的苯并嘎哇类氨基磷酸酯1.6对人体乳腺癌细胞、前列腺癌细胞和恶性黑色素瘤等癌细胞有抑制作用［应;含有诙氨基磷酸酯活性基团的化合物1.7具有抗肿瘤活性,是最具有潜カ的抗肿瘤药物,有很好的应用前景【切（图1.2）.g.OCH3第一章前言万方数据对于手性3氨基磷酸及其衍生物,其生物活性与磷相连的a-Cg.OCH3第一章前言万方数据对于手性3氨基磷酸及其衍生物,其生物活性与磷相连的a-C的绝对构型密切相关.1986年,Lambert课题组〔间报道了具有抗菌活性的aー氨基磷酸酯Alafosfalin（1.8）的合成,其生物活性测试发现只有（SR）构型有很好的抗菌活性,其他构型的异构体活性较差。2002年,Zon课题组,报道了一系列芳香环取代的aー氨基磷酸的合成,它们均可以作为苯丙氨酸解氨酸的抑制剂。活性测试发现,右旋的aー氨基一3,4•二氯苯基磷酸（1.9）不论在体内还是体外对苯丙氨酸解氨酶的抑制活性最高（图13）.Alafosfalin酰胺是ー类简单易得、稳定性高,反应活性低的有机化合物。在pH为7的水溶液中,室温下酰胺键断裂的半衰期可长达100年以上口叫由于酰胺的高稳定性,酰胺很难直接转化,通常需要活化后才能与各类亲核试剂反应,三氟甲磺酸酎(TfiO)是近年来发展的ー种新型的酰胺活化试剂,被用于酰胺形成碳杂键以及碳碳键等方面的研究Hリ。酰胺no经三氟甲磺酸酊(TGO)活化后形成强亲电的亚胺鏘盐中间体1.11,进而与含〇,S,N,H的亲核试剂反应,快速地合成了皴酸乙酯1.12、硫代酰胺1.14、桥环原酸酯1.15,聾嗖咻1.16,滕类1.18以及亚胺1.13和胺类1.17等(图1.4).图1.4近年来,我们课题组以及加拿大的Bdange户也ユ④和Charette课题组网也发展了基于三氟甲磺酸肝(TfiO)活化酰胺形成C-C键的反应.其中,我们课题组【ス功发展了叔酰胺直接还原双烷基化反应;叔、仲酰胺直接还原单烷基化反应:叔、仲酰胺去胺基烷基化制备酮的反应:叔酰胺的类Knoevenagel反应以及仲酰胺还原偶联反应(图!.5)。(H)RV第一章前言万方数据本论文中,我们将在该研究的基础上,继续探索含P亲核试剂与T&O活化酰胺的反应。鉴于厶酰基磷酸酯类化合物在合成中的广泛用途,本论文的研究目标之ー(1)Tf2O.baseNHR'R"orNH2R"⑵R(H)RV第一章前言万方数据本论文中,我们将在该研究的基础上,继续探索含P亲核试剂与T&O活化酰胺的反应。鉴于厶酰基磷酸酯类化合物在合成中的广泛用途,本论文的研究目标之ー(1)Tf2O.baseNHR'R"orNH2R"⑵R1MgBr⑶h3o*然而,含P的亲核试剂与TBO活化酰胺的反应研究得较少。2015年,本实验室的常宗首次通过T&0活化仲、叔酰胺与亚磷酸二乙酯反应,实现了aー氨基双磷酸酯的合成出】（图1.6）。(EtOh(O)PXzP(OXOEt)221yR1.19or1.201.21or1.22Forsecondaryamides:55-93%yieldFortertiaryamides:72-95%yieldR3RHON-R-H(1)Tf2O,2-F-Py(2)Et3SiH(3)Sml2,R3coR4(1)Tf20,2-F-Py⑵Et3SiH⑶Sml2⑴Tf20,base⑵R1MgBr(3)reductant[H]one-pot(1)Tf2O,base⑵HP(O)(OE%RRRM-NN-R-R1d2D・夫R、へ(1)Tf20,DTBMP(2)R1MgBr(3)R2M21)Tf2OP，DTBMP!)R1MgBr(3)olefinmetathesis为:以TLO活化酰胺进行单磷酰化反应,发展一种公酰基磷酸酯类化合物新的合成方法（图1.7）。R2 _⑴Tf2。,base ヌR，!如ゝ②hp（oxor）2"R1P⑼灯レR（H） （3）1NHCI图1.7鉴于手性小氨基磷酸酯类化合物丰富的生理活性和广阔的应用前景,本论文的研究目标之ニ为:通过对仲酰胺先还原再加成的策略,实现公氨基磷酸酯类化合物的不对称合成（图1.8）。〇⑴时〇ヌ、a 5一-R•。ザアズchrialcat.,H-R-OR HN-R2OR,图1.8参考文献Yamashita,M.;Kojima,M.;Yoshida,H.;OgataT.;Inokawa,S.Bull.Chern.Soc.Jpn.1980,53,1625-1628.(a)Breuer,E.;Schlossman,A.;Safadi,M.;Gibson,D.;ChorevM.;Leader,H.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1990,7,3263-3269.(b)Breuer,E.;ZaherH.;Tashma,Z.TetrahedronLett.1992,33,2067-2068.Scherer,H.;Hartmann,A.;Regitz,M.;Tunggal,B.D.;Gunther,H.Chem.Ber.1972,705,3357-3381.Jang,KP.;HutsonG.E.;JohnstonR.C.;McCusker,E.〇.;Cheong,P.H.Y.;Scheidt,K.A.J.Am.Chem.Soc.2014,136,76-79.(a)Oshikawa,T.;Yamashita,M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,2728-2730.(b)Karaman,R.;Goldblum,A.;BreuerE.;Leader,H.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1989,7,765-774.c)Zhang,W.;Shi,M.Chem.Comm.2006,1218-1220.d)Goulioukina,N.S.;Bondarenko,G.N.;Bogdanov,A.V.;Gavrilov,K.N.;Beletskaya,I.P.Eur.J.Org.Chem.2009,510-515.e)Nesterov,V.V.;Kolodiazhnyi,O.I.Tetrahedron.2007,63,6720-6731.Ganzhom,A.J.;Hoflack,J.;Pelton,P.D.;Strasser,F.;Chanal,M.C.;Piettre,S.R.Bioorg.Med.Chem.1998,6,1865-1874.Bubenik,M.;Rej,R.;Nguyen-Ba,N.;Attardo,G.;Ouellet,F.;Chan,L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3063-3066.Terauchi,K.;Sakurai,H.Bull.Chem.Soc.Jpn,1970,43,883-890.Horatscheck,A.;Wagner,S.;Ortwein,J.;Kim,B.G.;Lisurek,M.;Beligny,S.;Schutz,A.;Rademann,J.Angew.Chem.Int.Ed.2012,57,9441-9447.(a)Yang,J.Q.;Song,B.A.;Bhadury,P.S.J.AgricFoodChem.2010,58,2730-2735.(b)Kraicheva,1.;Bogomilova,A.;Tsacheva,L.Eur.J.Med.Chem.2010,45.6039-6044.(c)Hu,D.Y;Wang,Q.Q.;Yang,S.J.AgricFoodChem.2008,56,998-1001.(d)Long,N.;Cai,X.J.;Song,B.A.J.AgricFoodChem2008,56,5242-5246.(e)Fischel,J.L.;Berlion,M.;Formento,P.Eur.J.Cancer.1993,2991890-1894.(a)Song,B.A.;Yang,S.;Hong,Y.P.ノ.FluorineChern.2005,126,1419-1424.(b)Harel,E.;Rubinstein,A.;Chen,W.B.Bioorg.Med.Chern.Lett.2010,20,6518-6523.(c)Henderson,W.;Alley,S.R.InorganicaChimicaActa.2001,322,106-112.(d)Auberson,YP.;Acklin,P.;Bischoff,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,249-254.(e)Kraicheva,1.;Bogomilova,A.;Tsacheva,1.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3363-3367.(f)Sienczyk,M.;Podgorski,D.;Blazejewska,A.Bioorg.Med.Chem.2011,19,1277-1284.(a)Smith,W.W.;Bartlett,P.A.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4622-4628.(b)Makhaeva,G.F.;Malyain,V.V;Aksinenko,A.Y.Dokl.Biochem.Biophy.2005,400,92-95.(c)Sienczyk,M.;Winiarski,L.;Kasperkiewicz,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,21,1310-1314.(d)Bartlett,P.A.;Kezer,W.B.J.Am.Chem.Soc.1984,106,4283-4285.Ngnyen,L.M.;Phan,H.T.;Diep,V.V;Florest,S.;Azoulay,R.;Niesor,E.;Bentzen,C.L.;Ife,R.J.ChemAbstr.1998,129,95609.Liu,J.Z.;Song,B.A.;Fan,H.T,Eur.J.Med.Chem,2010,45,1-5,刘学军,陈茹玉,杨媛媛;高等学/化学学我2002,23,1299.1303.Jin,L.H.;Song,B.A.;Zhang,G.P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1537-1543.Heidebrecht,Jr.R.W.;Chenard,M.;Close,J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,253-2058.Ferguson,R.K.;Vlasses,P.H.;Rotmensch,H.H.Am.J.Med.1984,77,690-698.Zon,J.;Amrheinb,N.;Gancarza,R.Phytochemistry.2002,59,9-21.Hutchby,M.;Houlden,C.E.;Haddow,M.F.;Tyler,S.N.G.;Lloyd-Jones,G.C.;Booker-Milburn,K.I.Angew.Chem.lnt.Ed.2012,51,548-551.(a)Charette,A.B,;Grenon,M.Can.J.Chem.2001,79,1694-1703.(b)Charette,A.B.;Chua,P.TetrahedronLett.1997,38,8499-8502.(c)Charette,A.B.;Chua,P.J.Org.Chem.1998,63,908-909.(d)Charette,A.B.;Chua,P.Synlett.1998,163-165.(e)Charette,A.B.;Chua,P.TetrahedronLett.1998,39,245-248.(f)Charette,A.B.;Grenon,M.TetrahedronLett.200〇,41,1677-1680.(g)Movassaghi,M.;Hill,M.D.;Ahmad,0.K.J.Am.Chem.Soc.2007,129,10096-10097.(h)Larouche-Gauthier,R.;Belanger,G.Org.Lett.2008,10,4501-4504.(i)Belanger,G.;O'Brien.G.;Larouche-Gauthier,R.Org.Lett.2011,13,4268-4271.(j)Charette,A.B.;Grenon,M.;Lemire,A.;PourashratM.;Martel,J.J.Am.Chem.Soc,2001,123,11829-11830.(k)Movassaghi,M.;Hill,M.D.J,Am.Chem.Soc.2006,128,4592-4593.(1)Cui,S.-L.;Wang,J.;Wang,Y.-G.J.Am,Chem.Soc.2008,130,13526-13527.(a)Belanger,G.;Larouche-Gauthier,R.;Menard,F.;Nantel,M.;Barabe,F.Org.Lett.2005,7,4431-4434.(b)Belanger,G.;Larouche-Gauthier,R.;Mdnard,F.;Nantel,M.;Barabe,F.J.Org.Chem.2006,71,704-712.(d)Levesque,F.;Belanger,G.Org.Lett.2008,10,4939-4942.(e)Belanger,G.;Darsigny,V.;Dor6,M.;Levesque,F.Org.Lett.2010,12,1396-1399.(f)Belanger,G.;Boudreault,工;Levesque,F.Org.Lett.2011,13,6204-6207.(g)Belanger,G.;O'Brien,G.;Larouche-Gauthier,R.Org.Lett.2011,13,4268-4271.(h)Belanger,G.;Dupuis,M.;Larouche-Gauthier,R.J.Org.Chem.2012,77,3215-3221.Bechara,W.S.;Pelletier,G.;Charette,A.B.NatureChem.2012,4,228-234.(a)Xiao,Luo,J.-M.;Ye,K.-Y.;Wang,Y.;Huang,P.-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,3037-3040.(b)Xiao,K.-J.;Wang,A.-E;Huang,P.-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51、8314-8317.(c)Xiao,K.J;Wang,Y.;Ye,K.Y.;Huang,P.-Q.Chem.Eur.J.2010,16,12792-12796.(d)Liao,J.-C;Xiao,Zheng,X.;Huang,P.-Q.Tetrahedron2012,68,5297-5302.(e)Xiao,K.-J.;Luo,J.-M.;Xia,X.-E.;Wang,Y.;Huang,P.-Q.Chem.Eur.J.2013,19,13075-13086.(f)Xiao,Wang,Y.;Huang,Y.-H.;Wang,X.-G.;Huang,P.-Q.J.Org.Chem.2013,78,8305-8311.(g)Deng,H.-Q.;Qian,X.-Y.;Li,Y.X.;Zheng,J.-F.;Xie,L.;Huang,P.-Q.Org.Chem.Front.2014,1,258-266.(h)Mao,Z.-Y.;Huang,S.-Y.;Gao,L.-H.;Wang,A.-E.;Huang,P.-Q.Sci.ChinaChem.2014,57,252-264.(i)Huang,P.-Q.;Ou,W.;Xiao,Wang,A.-E.Chem.Commun.2014,50,8761-8763.(j)Huang,P.-Q.;Lang,Q.-W,;Wang,A.-E.;Zheng,J.-F.Chem.Commun.2015,51,1096-1099.(k)Huang,P.-Q;Geng,H;Tian,Y.-S;PengQ.-R.;XiaoK.-J.Sci.ChinaChern.2015,58,478-482.(a)Huo,H.-H.;Xia,X.-E.;Zhang,U.K;Huang,P.-Q.J.Org.Chem.2013,78,455-465.(b)Huo,H.-H.;Zhang,H.-K.;Xia,X.-E.;Huang,P.-Q.Org.Lett.2012,1494834-4837.Wang,A.E.;Chang,Z.;Sun,W.T.;Huang,P.Q.Org.Lett.2015,17,732-735.第二章グ嵌基磷酸酯的合成第一节研究背景近几十年来,有机磷化合物由于其化学、生物和物理性质以及作为合成中间体的作用,已被广泛应用于エ业、农业和医药等领域,占有不容忽视的地位.大酰基磷酸及其衍生物是ー类很重要的有机合成中间体。R2R'2.8图2.1aー酰基磷酸酯可以与不同的碳亲核试剤反应,例如由公酰基磷酸酯可以制得含有手性季碳中心的公羟基磷酸酯2.21リ,2.5⑶，2.ザ】，2.9⑶，2.11⑸和aー羟基平一硝基磷酸酯2.3叫aー酰基磷酸酯还可以通过还原制得の羟基磷酸酯2.4マ与肮反应制得踪类化合物2.6网;与羟胺反应制得质类化合物2.8⑶:与Witting试剂反应制得烯基磷酸酯2.10〔⑼;与“伊不饱和酷反应制得丫ー内酯类化合物2.121用等（图2.1）。m酰基磷酸及其衍生物本身也具有重要的作用。如公酰基磷酸2.13,由于谈基与磷酸基团直接相连,可以作为光引发剂［皿。公酰基磷酸盐2.14可以作为PTP1B的光敏抑制剂【电（图2.2）«图2.2鉴于aー酰基磷酸酯类化合物在合成中的广泛用途,下面我们将对合成a-酰基磷酸酯的方法进行回顾。第二节文献回顾从其结构可以看出该类化合物中心碳原子与磷原子相连,其氧化度为瘦酸氧化度,因此,此类化合物多以殺酸衍生物转化而来.目前关于aー酰基磷酸酯类化合物的合成方法已有很多文献报道，大致分为以下几类:（D酰氯与亚磷酸酯的反应,即Michaeiis-Arbuzov反应;（2）aー羟基隣酸酯的氧化;（3〉aー氨基磷酸酯的脱氨基氧化;（4）其他合成策略。下面将对以上合成方法进行简要回顾。（1）Michaelis-Arbuzov反应该方法〔刈是通过酰氯与亚磷酸三乙酯进行反应.EliBreuer小组1均以82%-92%的产率实现了aー酰基磷酸酯的合成。MaedaHatsuo小组【网以80%一90%的产率得到aー酰基磷酸酯2.17（图23）。该反应对于芳基、烷基酰氯均适用,是制备a-酰基磷酸酯最常用的方法。但是该方法不能实现ap・不饱和酰基磷酸酯的合成,通常会有多加成的副产物形成.口火a+促。）3PRAPO（OR）22.15 2.16 2.17R=Me,Et,/Pr.n-Bu图23（2）そ羟基磷酸酯的氧化aー酰基磷酸酯也可以通过对aー羟基磷酸酯的氧化得到.1993年,Burke课题组用10eqMnCh做氧化剂,在甲苯回流条件下,成功实现了aー羟基磷酸酯的氧化叫1998年,Christopher小组I闾采用MnOz/KMnO/C。共催化体系实现了aー羟基磷酸酯的氧化,该反应时间短,对于aル不饱和羟基磷酸酯同样适用。2000年,BabakKaboudin小组（网在无溶剂条件下,采用附着在氧化铝上的三氧化辂作为氧化剂,氧化aー羟基磷酸酯,以较髙的产率（65%>90%）得到aー酰基磷酸酯2.19（图2.4）.该方法对于芳基、芳杂环以及烷基取代的aー羟基磷酸酯均适用。EtO'-p〇 CrOj/AI2O3EtO，-p0日。/丫 Eto，rOH65%-90%yield 〇2.18 2.19R=Ar.furfuryl,onaphthyl.PhCH=CH-.MeCH=CH-,PhCH2cH2,n-C4H9图2.42001年，HabibFirouzabadi小组网采用等当量的三水合重格酸锌作为氧化剂,在无溶剂条件下氧化aー羟基磷酸酯,以髙的产率（90%-96%）得到aー酰基磷酸酯2.21（图2.5）.该方法对于芳基、烷基取代的aー羟基磷酸酯均适用.0 0EtO-p rZincDichro<nat❷Trihydrat/「EtO-prEt° Solvent-Free,rt EtOロ2如 90%-96%yield つR=Ar.レCH3c6H4.QCH3006H4.Z-OzNCe”.2-naphthyl.*Pr图2.5

为了避免使用有毒的三水合重铝酸锌,HabibFirouzabadi小组在无溶剂条件下,以中性氧化铝为载体的高铳酸钾（NASPP）为氣化剂或者以苯为溶剂,高镒酸钾为氧化剂,氧化の羟基磷酸酯,以高的产率得到aー酰基磷酸酯2.23卬】（图2.6）»该反应对于芳基取代的0・羟基磷酸酯效果较好,但对烷基取代的aー羟基磷酸酯并不适用.〇〇RP（OEt>2nriegMA:KMnO4;drybenzene;85%-98%rp（OEt）2ェ methodB-NASPP;solvent-free85%-98% [2.22 2.23R=Ar,2-naphthyt,C6Hse咐%）,3-pyridyl图2.62004年,HabibFirouzabadi小组ロ目采用PCC做氧化剂,实现了aー羟基磷酸酯到aー酰基磷酸酯的转化。实验结果表明,与无溶剂条件相比，在二氯甲烷中进行反应产率相对较高,但反应时间相对较长。该反应对于a一芳基取代、ap-不饱和羟基磷酸酯均适用,对于烷基取代的3羟基磷酸酯并不适用。该小组随后采用NDC,NCC,INDC做氧化剂,在乙睛回流下,分别以88%-99%,87%-98%,85%-98%的产率实现了aー酰基磷酸酯的合成123】（图2.7）。该反应氧化剂用量少，反应时间短,无副产物形成,反应结束后将氧化剂过滤即可得到产物。RPO(OEt)2Y2.25RyPO(OEt)RPO(OEt)2Y2.2560%-88%yieldRYPO(OEt)2制NDC,5~50min,88%-99%yieldRRO(OEt)2TOC\o"1-5"\h\zT b)INDC,15-50min,85%-98%yield ROH c)NCC,5-60min,83%-98%yield °2.26 2.27R=Ph,4・CH306Hへ"H3006H&2,4f6-(CH3)3C6H2.

2-CIC6H4i3-CIC6H4,4-CIC6H4,2,6-CI2C6H3.

2-O2NC6H4,3-O2NC6H4.4-O2NC6H4,2-naphthyl,

3-pyridyl,PhCH=CH.CH3CH=CH图2.7其他常用的氧化剂如PDC、DDQ、DMP和Swern氧化均可氧化/羟基磷酸酯得到相应的公酰基磷酸酯120%2006年,ChenChien-Tien小组团利用手性帆催化剂,通过氧气氧化阴羟基磷酸酯,成功实现了aー羟基磷酸酯的动态动力学拆分以及aー酰基磷酸酯2.29的合成（图2.8）.该反应在室温下即可进行,对于芳基、芳杂环取代以及aP•不饱和羟基磷酸酯均适用.（3）aー氨基磷酸酯的脱氯基氧化2010年,Sobhani小组四用三水合重锯酸锌作为氧化剂,在无溶剂条件下,使ー系列aー氨基磷酸酯进行氧化脱氨基反应,快速髙效地得到aー酰基磷酸酯2.32（图2.9）•该反应在室温下即可进行,反应时间短（5-15min）,对于芳基、芳杂环、烷基取代的aー氨基磷酸酯均适用.区丫"器t ZnCr207.3出° 一RNH?Solvent-Free,rt.5-15minq231 85%-98%yield 232R=Ph.3-CIC6H4.4-BrC6H4,4CIC6H4,4-MeOC6H4,

4-MeC6H412-naphthyl.2-thienyl,n-hexyl.Ar图2.92012年,Sobhani小组网用3一殺基叱院重铭酸盐（NDC）作为氧化剂,实现了aー氨基磷酸酯的氧化脱氨基化,以髙的产率（75%-97%）得到公酰基磷酸酯2.34〇R人P(OEt)?

II〇R人P(OEt)?

II2.34NHR1人 NDC.MeCNRP(OEt)2 -H 75%-97%yield2.33R1=H,4-MeOC6H5R=Ph.4-MeOC6H4,4-MeC6H4,4-BrC6H4.4-CIC6H43-CIC6H4,naphthalen-2«yl.hexyl,*Pr图2.10（4）其他合成策略

1956年,Harryw.Coover小组【利以p・丙内酯为酰基化试剂,与亚磷酸二乙

酯在髙温条件下来合成%酰基磷酸酯236（图2.11）.+ （C2H5。）2P（O）H ーで.HOCH2cH2c（0）P（OXOC2H5）2TOC\o"1-5"\h\zZ35° 2.36图2.112005年,KamyarAfarinkia小组即通过Claisen重排定量得到a-酰基磷酸酯238（图2.12）.R Rtoluene,reflux4h

E^° マで。2・37R<Meor'Pr 2.38图2.122012年，Yamamoto小组ヤ1首次通过铜（H）催化的对映选择性Claisen重排反应,来制备含有季碳中心的aー酰基磷酸酯2.40,ee值髙达97%.此类化合物很容易进行再ー步的官能团化构筑手性砌块。2013年,TohmYamada小组囘对该方法进行改进,通过微波照射完成反应,反应前后对映选择性保持，以81%-90%的产率15万方数据69-90%yield93-97%eeCu(OTf)2(5mol%)(RNbPhBOX(6mol%)69-90%yield93-97%eeCu(OTf)2(5mol%)(RNbPhBOX(6mol%)CH2Cl2/n-hexane(1:5)RT.2hCu(0Tf)2(5mol%)(RRKPhBOX(6mol%)R1«H,Me,BnR2=Ph.nHex;R3=HCH2CI2(16℃,microwave2.4281〜90%yield85-91%ee(R.RhPhBOX=图2.13和85%91%的ee值对映选择性得到公酰基磷酸酯2.42（图2.13）。R1=Ph,Bn,Me,nHex.2-naphthyl.PhCH=CHR2=H,Me,Br,R3,R4=alkyl通过文献回顾发现,aー酰基磷酸酯通常采用酰氯与亚磷酸酯反应、%羟基磷酸酯的氧化、aー氨基磷酸酯的脱氨基氧化等方法合成,至今尚无以酰胺为底物来构建a一酰基磷酸酯的方法见报道。第三节研究计划根据本实验室之前在酰胺活化方面的工作,我们设计如下合成策略:根据本实验室前人提出的机理,仲酰胺2.43、叔酰胺2.47在碱存在的条件下经TBO活化,形成牘錯中间体2.44或者亚胺鎗中间体2.48,然后被亲核试剂亚磷酸二乙酯捕获,生成亚胺中间体2.45和亚胺銘中间体2.49,再在酸性条件下水解,从而得到酰胺单磷酰化产物2.46（图2.14）.仲酰胺单磷酰化策略设计:

叔酰胺单磷酰化策略设计:图2.14第四节鋒果与讨论第一部分仲酰胺的单磷酰化(-)反应条件的优化(1)淬灭剂的筛选根据本实验室前人提出的机理,仲酰胺在减存在的条件下经TBO活化,形成睹鎗中间体,然后被亲核试剂亚磷酸二乙酯捕获,生成亚胺中间体•亚胺相对稳定,需在酸性条件下淬灭,才能得到aー酰基磷酸酯。基于此考虑,我们首先对淬灭剂进行筛选.以仲酰胺2.50a为底物,T$O为活化试剂,亚磷酸二乙酯为亲核试剂,对不同淬灭剂的反应效果进行研究。首先,在0°C下,将1.2当量的TfiO缓慢滴加到1.0当量的仲酰胺和1.2当量的有机碱的二氯甲烷溶液中,维持在此温度下30分钟后,向体系中滴加1.1当量的亚磷酸二乙酯，随后将反应温度缓慢升至室温,,薄层层析法确定反应结束。随后，在〇。C下淬灭反应,ニ氯甲烷萃取,利用"PNMR确定反应产率•具体结果见表2.1：表2.1淬灭剂的筛选0I 〇人! 1)Tf?O(1Neq),2.64utidm(1Neq),0P /、ヌ(fJH2)HPO(OEt)2(1.0eq),0℃toRT.3h [JPO(g)z・12.50a 251.PO(OEt)2o42.52Entry Quenchedby 2.51a1(%)2.52a(%)1 sat.NaHCO3 56442 sat.NH4CI 573 1NHC1 92430a:Determinedby"PNMR;由表2.1可以看出,当采用1.0eq的亚磷酸二乙酯为亲核试剂,饱和NaHCO3溶液淬灭反应时,亚肢并没有完全水解,只以56%的产率得到aー酰基磷酸酯(entry1)。当用酸性较强的饱和NHtCl溶液作为淬灭剂时,亚胺仍未水解完全(entry2).当用INHC1溶液作为淬灭剂时,亚胺完全水解,以92%的产率得到aー酰基磷酸酯(entry3),因此采用1NHC1溶液作为淬灭剂。(2)亚磷酸二乙酯当量的筛选根据实验室前人的探索,亚磷酸二乙酯的当量对反应结果有很大影响,因此,我们对亚磷酸二乙酯的当量进行了筛选(表2.2)。表2.2亚磷酸二乙酯当量的筛选>99(8即)POfOEt^(EtOfeOP.po(OEt)2(EtO)2OPPOfOEtfepocoeth.第二章a一醜基磧酸鈣的合成EntryHPO(OEt)2(eq)2.51a'(%) 263.(%)2.50a人1)Tf2>99(8即)POfOEt^(EtOfeOP.po(OEt)2(EtO)2OPPOfOEtfepocoeth.第二章a一醜基磧酸鈣的合成EntryHPO(OEt)2(eq)2.51a'(%) 263.(%)2.50a人1)Tf2O(1.2eq),2.6-lutidine(1.2eq),0•CH2)HPCXOEtfe(eq),DCM,0℃toRT.3h3)1NHCl2.51aa:Determinedby"PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)表23破的筛选万方数据由表格可以看出,当亚磷酸二乙酯的量为1.1eq时,反应几乎可以定量进行(entry2),随着亚磷酸二乙酯量的増加，反应过程中双磷酰化产物随之增多,(entry3,4),因此亚磷酸二乙酯的量为1.1eq时效果最佳•(3)碱的筛选根据前人提出的机理以及实验室经验,T$O在活化酰胺的过程中会产生三氣甲磺酸(TfOH)»一般需要加入有机碱用于中和反应过程中的酸。根据对文献的调研以及本实验室前人的工作可知,常用于T60活化酰胺反应中的有机碱包括:三乙胺、毗咤、2ー氣叱咤、2ー氟毗鹿、2,&二甲基毗咤(2,6-lutidine),2,6.二叔丁基4甲基哦呢(DTBMP),二异丙基乙基胺等.为实现最优反应效果,我们对这些常用有机碱进行了筛选。具体结果见表231 1)Tf2O(1.2eq),Base(1^eq).0℃ 2)HPOfOEth(1.1eq),DCM,0℃toRT.3h3)1NHQ第二章aー酸基磷酸酯的合成EntryBase2.51**(%)2.53,(%)1None4702Et3N33133/-PriNEt76144Pyridine18255DTBMP853ッ A *•< '6••-12,6-lutidine1" ・ + 'I*.>99(88**)072-fluoropyridine>990a:Determinedby3,PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)由表2.3可以看出,在反应不加碱的条件下,直接用T$0活化酰胺可以47%的核磁产率得到产物,原料剩余较多（entry1）•当加入三乙胺时,产率降低，同时有双磷酰化产物形成（entry2）。加入二异丙基乙基胺、DTBMP时，与不加碱相比产率有很大提高，仍有双磷酰化产物形成（entry3,5）•当使用毗咤做碱时,产率降低（entry4）。2,6-lutidine和2-F-Py均能使酰胺定量转化（entry6,7）.由于2,6-lutidine价格更便宜，因此我们选用2,6-lutidine做碱。（4）碱的当量筛选°H nEtOハOEt '- EtoW'OEt2.54 2.55图2.15亚磷酸二乙酯存在着三配位264和四配位2.55形式的互变异构,由于磷氧双键的稳定性，使得平衡更倾向于四配位的氢磷酸酯结构2.55（图2.15）.实际上亚磷酸酯264形式仅含约10"4%，氢磷酸酯既具有碱性，也具有酸性•考虑到体系的酸碱性可能影响反应效果，我们对有机碱的当量进行了筛选，结果表2.4所ホ0表2.4碱当量的饰选

小人2.50aTf2O(1.2eq),2,6-lutidine(eq),0P HP0(0Et)2(1.1eq),DCM,0℃toRT,3h[I3)1NHCI0^j^POfOEth2.51aEntry2,6-lutidine(eq)Yield*(%)10.57520.77530.98641.08751.1986!ッ>99Mni.-"T二、ー.F71.5>9982.0>9993.048a:Determinedby3IPNMR;由表可以看出,当2,&11I直出班的量为0.5四时,产率为75%(entryD;随着碱的量的增加,产率随着提高(entry2-5);当碱量多于1.2eq时,酰胺几乎可实现定量转化(entry&8)。但当碱量增加至3.0eq时，产率明显下降,仅为48%(entry9)»原因可能是当碱的过多时,影响亚磷酸二乙酯的亲核性,导致产率降低.至此,进ー步确定了碱为1.2eq时，为最佳活化条件.至此,我们确定了最优的反应条件,步骤如下:氮气保护下,将1.0当量的仲酰胺和1.2当量的2,6-hitidine的二氯甲烷溶液降至0。C,缓慢滴加1.2当量的T60,搅拌30分钟之后,滴加1.1当量HP0(0Et)2,缓慢升至室温至反应完成,INHC1溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取，经干燥、浓缩、减压蒸储或者柱层析得aー酰基磷酸酯.(二)亚磷酸酯的拓展在最优条件下,我们首先研究了不同的亚磷酸酯与仲酰胺的反应。

2.50a0ゼNu表2.5亚磷酸酯的拓展2.50a0ゼNu1)Tf2O(1.2eq),2,6-<ut>dine(1.2eq),0℃2)Nu(1.1eqj?DCM,o'®CtoRT3)1NHCIEntryNuTime(h)ProductYield(%)1HPCKOEt)：32.51a88b(>99")2HPO(OMe)262.51a,82b(>991)3HPO(0'Prb102.51aM83b(>99*)4P(OEt)312.51a87b(>99,)N51z-a:Determinedby31PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)在最佳反应条件下,不同的亚磷酸酯（亚磷酸二甲酯,亚磷酸二异丙酯,亚磷酸三乙酯）也能进行该反应0由表2.5可以看出,亚磷酸二甲酯相对亚磷酸二乙酯活性较低（entry2）,亚磷酸二异丙酯可能由于异丙基位阻较大,其活性最低（entry3）;而亚磷酸三乙酯中磷的亲核性最强,活性最高,反应时间最短（entry4）〇（三）仲酰胺底物的拓展随后,我们对仲酰胺底物的适用性进行了研究（表2.6）。2.50a-q表2.6芳香族仲酰胺的单磷酰化反应2.50a-qArPO(OR)22.51a-iTfzO(1.2eq),2,6-lirtidine(1.2eq),0ArPO(OR)22.51a-iHPO(OR)2(1.1eq),DCM,0℃toRT3)1NHCI

EntryArRHPO(OR)2Time(h)ProductYield(%)1Ph*PrHPO(OEt)232.51a88*(99，)2P-CICM‘PrHPO(OEt)292.51b79*(90,)3p~CNC6H4,PrHPO(0'Pr}22.51c81a(92c)4p-CF3c6H4'PrHPCXCyPrfe22.51d83*(94c)5p-COiMeCeJ^,PrHPO(OEt)22251e90b(99c)6p・MeOC6H4,PrHPO(OEt)2102^1f90*99り70»MeC6H4,PrHPCXOEth122.51g90b(99c)82-thienylヤrHPO(OEt)2102.51h89b(朔)92-furanyl*PrHPO(OEt)2102.51i010Phc-HexHPO(OEt)22231a92b(99c)11Ph:5HPO(OEt)232.51a70b(79s)12PhBnHPO(〇,'Prb22.51a64b(76c)13Ph2,6-diMePhHPCXOTrh32.51a80b(99c)14PhPhHPO(OEt)222.51a33c15PhHPO^Prh1261a39c16PhHPO(OEt)2122.51a017PhHPCXOEt)：122.51a0a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)isolatedyieldbyflashcolumnchromatography(1mmolscale)Determinedby"PNMR;PG=Bn,TBStTBDPS从表2.6可以看出,基于酰胺活化仲酰胺单磷酰化反应具有较好的普适性,含有不同官能团的芳香族仲酰胺均可以较高的分离产率实现单磷酰化。该反应具有良好的官能团容忍性,对含卤素的底物有很好的反应效果(entry2)5当底物含有易被TfjO活化的官能团(如氯基、酯基)(entry3,5)时,TLO会选择性活化酰胺,以良好的产率实现单磷酰化。芳环上取代基的电子效应对反应速度有显著影响,相对于芳环上没有取代基和带有吸电子取代基的底物,带有给电子取代基的芳香族仲酰胺反应速度明显下降(entry6,7)«位阻效应对反应速度也有一定影响，当苯甲酰胺邻位有甲基取代基时,反应速度有所下降(entry7vsentry1).此方法可拓展到2一睡吩仲酰胺,以89%的产率得到相应的产物(entry8),但对于2一咲喃仲酰胺并不适用(entry9),原因可能是杂环上电子云密度较高,会与形成的旗鎗中间体发生副反应。我们发现此方法对氮上不同取代基的仲酰胺也有一定通用性.对N一环己基、苯乙基取代的仲酰胺分别以92%,70%的产率实现单磷酰化(entry10,11),我们尝试以苯甲酰节胺为底物,由于其反应性较高,采用活性较低的亚磷酸二异丙酯为亲核试剂，我们以64%的产率得到了单磷酰化产物(entry12)。另外,我们尝试了氮上为芳基取代的仲酰胺,具有较好反应性的苯甲酰ー2,6•二甲基苯胺可以以80%的产率得到产物(entry13),而氮上为简单的苯胺或者烯丙基胺时,反应效果较差,仅以33%和39%的核磁产率得到产物(entry14,15).另外,当仲酰胺氮上烷基锌带有氯或者氨基部分为乙醇胺衍生物(如硅酸等)时，反应难以实现(entry16,17)»可能的原因是仲酰胺底物被T$O活化后形成的睛鑰中间体,更易被氧原子进攻发生分子内关环反应。在对芳香族仲酰胺的反应效果探索之后,我们尝试进ー步研究该方法对脂肪族仲酰胺的适用性,结果如表2.7：表2.7脂肪族种酸胺的单磷酰化反应RよNザH2.54a-d1)Tf20(1.2eq),2,6-lutkiine(1.2eq),0℃2)HPO(OEt)2(1.1eq),DCM,0℃toRT3)1NHC1ヽ o’,XR1PO(OEt)22.55a-dEntryR1R2Time(h)ProductYield(%)1，Pr'Pr52.55a89s(99b)2*Bu*Pr32.55b87.(95}3プc-hex122.55c82a(91b)4Hc-hex102.55d0a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale);b:yielddeterminedby31PNMR;我们发现当底物为脂肪族仲酰胺时,该方法仍具有一定普适性。对含有支链的脂肪族仲酰胺,反应均能以较高产率得到单磷酰化产物(entry1,2,3).另外,我们尝试了甲酰胺底物,遗憾的是由于其过于活泼,睛錨中间体难以稳定存在,导致反应难以进行(entry4)。第二部分叔酰朕的单舜酰化在仲酰胺单磷酰化取得上述进展的基础上，我们开始尝试将这一反应策略应用于叔酰胺。(一)反应条件的优化(1)碱的筛选根据本实验室之前工作及前人对TfjO活化叔酰胺与仲酰胺机理的猜测:T80在进行酰胺活化时，叔、仲酰肢可能经过不同中间体机理,叔酰胺经过亚胺錯中间体，而仲酰胺倾向于经过脂銷中间体历程,而当体系使用不同的碱添加剂时,有可能经历不同的中间历程。基于此考虑，我们首先对碱进行筛选。我们选择叔酰胺2.56a为底物,以T$0为活化试剂,亚磷酸二乙酯为亲核试剂,对不同有机碱的反应效果进行研究。首先,在ー78。。下,将L2当量的T&0缓慢滴加到10当量的叔酰胺和1.2当量的有机碱的二氯甲烷溶液中。维持在此温度下30分钟后,将温度升至。。C,10分钟后向体系中滴加1.1当量的亚磷酸二乙酯,随后将反应温度缓慢升至室温反应，薄层层析法确定反应结束。随后,在0。C下1NHC1溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取,利用"PNMR确定反应产率。具体结果如表2.8所示:表2.8碱的筛选人 1)Tf20(1.2eq),base(1.2eq),-78℃ [JJUy2)HPO(OEt)2(1.1eq),DCM.0℃toRT,5h[f^|PO(OEt)22.56a 2.57a

EntryBaseYield*(%)1None212Et3N03z-Pr2NEt304Pyridine1252-fluoropyridine3362,6-lutidine537DTBMP>99a:Detenninedby"PNMR;从表2.8可以看出,当采用不同的碱添加剂时,反应效果有明显差别。在不加碱的情况下,直接用T$0活化叔酰胺,然后亚磷酸二乙酯对其加成,可以以21%核磁产率实现叔酰胺的单磷酰化(entry1),当使用二异丙基乙基胺、2-F-Py以及2,6-lutidine等有机碱时,反应核磁产率有所提髙(entry3,5,6),而使用毗咤做碱时,只有12%的核磁产率(entry4),而当以三乙胺作为碱添加剂时，反应并不进行(entry2),但令人欣喜的是,当使用具有大位阻的有机碱DTBMP作为添加剂时,酰胺定量转化得到单磷酰化产物(entry7)»导致上述结果的原因可能是由于碱的位阻的影响,小位阻的有机碱作为亲核试剂与TfiO或者其他反应中间体反应,导致产率较低.而使用DTBMP时，由于其2,6位含有大位阻的叔丁基降低其亲核性,导致其只能作为碱与质子结合，而无法参与副反应，从而大大提髙反应产率。至此,我们确定了叔酰胺单磷酰化的最优活化体系为TfiO/DTBMP.(2)碱的当量筛选

表2.9碱的当量饰选Tf2O(1.2eq),DTBMP(eq),-78℃一HPO(OEt)2(1.1eq),DCM,0℃toRT,5h

EntryDTBMP(eq)Yield'(%)i0.56420.7843L090--*5?・・ヽ・変.4_" 」お,一：_‘土,ーラ;プキ講:…2L2』的। 二」二•：‘曇・メユ濛"水ー也.テ・>99ー薙I-一:ー・七ユ 一:-'エ51.5>9962.0>99a:Determinedby"PNMR;由表2.9可以看出,随着碱的当量不断増加,反应的核磁产率不断提高,当碱的当量多于1.2当量时,反应可以定量逬行。至此,我们进ー步确定了最优活化体系为T60(1.2eq)/DTBMP(1.2eq)。(3)亚磷酸二乙酯的当量筛选在确定最优活化体系之后,我们进ー步对亚磷酸二乙酯的当量进行筛选。由表格可以看出，当亚磷酸二乙酯的量为1.1eq时,反应可以定量进行(面叮2),随着亚磷酸二乙酯量的增加,反应过程中双磷酰化产物随之增多(entry3-6),因此亚磷酸二乙酯的量为1.1eq时效果最佳。表2.10亚磷酸二乙酯当量的筛选1)Tf2O(1.2eq),DTBMP(1.2eq).-78℃2)HPO(OEt)2(eq),DCM,0。CtoRT.5h3)1NHCIEntryHPO(OEt)2(eq)257al1(%)2.58,(%)11.098021.1>99(86り031.292241.3831051.4841561.55929a：yielddeterminedby"PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)

至此,我们确定了基于T$0参与的叔酰胺单磷酰化反应的最优反应条件,步骤如下:氮气保护下,在-78。¢下,将1.2当量的TfzO缓慢滴加到1.0当量的叔酰股和L2当量的DTBMP的二氯甲烷溶液中，维持在此温度下搅拌30分钟后,将温度升至〇。C,10分钟后向体系中滴加1.1当量的HP（OXOEt）2,缓慢升至室温反应，薄层层析法确定反应结束,1NHC1溶液淬灭反应,二氧甲烷萃取,经干燥、浓缩、减压蒸储或柱层析得aー酰基磷酸酯。（二）亚磷酸酯的拓展在最优条件下,我们首先研究了不同的亚磷酸酯与叔酰股的反应（表2.11）.〇2.56a表2.11亚磷酸品的拓展〇2.56aTfzO(1.2eq),DTBMP(1.2eq),-78℃Nu(1.1eq),DCM,o'°Cto-RT3)1NHCIEntryNuTime(h)ProductYield(%)1HPO(OEt)252.51a88b(>99*)2HPO(OMe)272.51a,82b(>991)3HPCXOTrh122.51aM83b（お乃4P(OEt)322.51a87b(>991)a:Determinedby"PNMR;b:isolatedyield(2mmolscale)在最佳反应条件下,不同的亚磷酸酯（亚磷酸二甲酯,亚磷酸二异丙酯,亚磷酸三乙酯）也能进行该反应・由表2.11可以看出,亚磷酸二甲酯相对亚磷酸二乙酯活性较低（entry2）•亚磷酸二异丙酯由于位阻的原因,其活性最低（entry3）:而亚磷酸三乙酯中磷的亲核性最强,活性最高，反应时间最短（entry4）.（三）叔酰胺底物的拓展

在确定叔酰胺单磷酰化最优反应条件之后,我们尝试进行底物拓展以研究该方法的通用性,结果如表2.12所示:表2.12芳香族叔酰胺的单磷酰化反应A，R加ッA，R加ッ1)Tf20(1.2eq),DTBMP(1.2eq),-78℃HPO(OEth(1.1eq),DCM,0℃toRT1NHCIPO(OEt)22.5仔hEntryArRHPO(OR)2Time(h)ProductYield(%)1Ph-(CH2)4-HPO(OEt)252.51a8la(99c)2P-C1C6H4-(CH2)vHPO(OEt)2122.51b651(74c)3p-CNC5H4-(CH2)4-HPO(O*Pr)252.51c83*(99c)4P«CF3c6H4-(CH2)4-HPO(O*Pr)252.51d85,(99c)5p-COzMeC6H4-(CH2)4-HPCKOEth52.51e81b(90c)6p・MeOC6H4-(CH2)4-HPCKOEth52.51f89b(99。)7o・MeC6H4-(CH2)4-HPO(OEt)2122.51g5lb(62c)82-thienyl-(CH2)4-HPO(OEt)i52.51b88b(99c)9Phch3HPO(OEt)252.51a88*(99°)10PhCH2cH3HPO(OEt)2162.51a83,(95°)11PhBnHPCXOEth162.51a68,(76c)a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)b:isolatedyieldbyflashcolumnchromatography(1mmolscale)c:Determinedby3IPNMR;从表2.12可以看出,我们发展的基于酰胺活化的叔酰胺单磷酰化具有良好的官能团容忍性,不仅对含卤素和三氟甲基的底物有很好的反应效果(entry2,4)；当底物含有易被T6O活化的官能团(如银基、酯基)(entry3,5)时，TfiO会选择性活化酰胺,以良好的产率实现单磷酰化。芳环上取代基电子效应对反应速度有一定影响,相对于芳环上没有取代基和带有吸电子取代基的底物,带有给电子取代基的芳香族叔酰胺反应速度有所下降(entry6,7).位阻效应对反应速度有显著影响，当苯甲酰胺邻位有甲基取代基时,反应速度明显下降(entry7vsentryDe此方法对杂环芳香族仲酰胺同样适用,以89%的产率得到产物(entry8).当叔酰胺的氮上为二甲基、二乙基取代时,酰胺几乎可定量转化(entry*10),当叔酰胺的氮上为二羊基取代时可能由于位阻的原因,导致产率明显下降(entry11).在对芳香族叔酰胺的反应效果探索之后,我们尝试进ー步研究该方法对脂肪族叔酰胺的适用性,结果如表2.13：表2.13脂肪族叔酰胺单磷酰化反应乂1)Tf2O(1.2eq),DTBMP(1.