中山药化-肿瘤幻灯片

第二十章抗肿瘤药

AntineoplasticAgent中山大学药学院药化研究所恶性肿瘤恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。一．抗肿瘤药的分类一）．直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；二）.干扰DNA合成的药物；三）．抗有丝分裂药物；四）．基于肿瘤生物学机制的药物二.抗肿瘤药的作用原理针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制

第一节直接作用于DNA的药物

AgentsdirectlyactingonDNA

药物的分类与特点1．氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及卤代多元醇类4.亚硝基脲类1．氮芥类结构通式烷化剂部分双--氯乙胺载体部分脂肪氮芥作用机制CI-XCI-Y快慢快慢芳香氮芥的作用机制慢快慢快氮甲Formylmerphan(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸氮甲的理化性质白色或淡黄色结晶；mp.150-155。C水不溶，略溶于乙醇和丙酮；氮甲的稳定性碱性条件下水解见光变红氮甲的临床用途精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效；有轻度恶心，骨髓抑制；环磷酰胺CyclophosphamideN,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物环磷酰胺的理化性质含一个结晶水是白色结晶，无水后液化；在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大；环磷酰胺的潜效化环磷酰胺的临床用途抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效；

膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关；环磷酰胺的合成2乙撑亚胺类替派Tepa治疗白血病噻替派Thiotepa三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺Thiotepa的理化性质无嗅的白色结晶，易溶于水和乙醇。mp.52-57稳定性：酸不稳定，胃肠道吸收差,须静脉给药；Thiotepa的代谢替派的前药P450Thiotepa的临床用途治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等；恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰；3.甲磺酸酯类

白消安Busulfan，马利兰1,4-丁二醇二甲磺酸酯白消安的理化性质白色结晶，MP.114-118。C溶于丙酮，微溶于水和乙醇；白消安的稳定性NaOH-H2O白消安的作用机理甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应白消安临床用途临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症；代谢成甲烷磺酸经尿排出；4亚硝基脲类结构通式和作用机理--mustine卡莫司汀Carmustine卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲卡莫司汀的理化性质无色或微黄色结晶；Mp.30-32。C；不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注射液卡莫司汀的临床用途适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。卡莫司汀的合成二、金属铂配合物

PlatinumComplexes

顺铂Cisplatin，1969Z-二氨二氯铂顺铂理化性质亮黄色或橙黄色结晶易溶于二甲基亚砜，微溶于水；不溶于乙醇顺铂不稳定性固体稳定，室温可长期保存，加热会变化；170Pt270顺铂的剂型含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；

1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇使用前配制；

顺铂的临床用途广谱抗肿瘤药，治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物；毒副作用表现为肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠道毒性等；

卡铂CarboplatinZ-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂卡铂的性质临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药奥沙利铂Oxaliplatin稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制；铂类化合物构效关系中性络合物具有更高的抗肿瘤活性。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿瘤活性。取代的配位体要有足够快的水解速率，但也不能太快。平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高。三、博来霉素类

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物TopoisomeraseInhibitors

1、作用于TopoⅠ的抗肿瘤药物

喜树碱(Camptothecin)喜树碱(Camptothecin)理化性质：淡黄色结晶，在水中不溶，有机溶剂中溶解度差；碱性弱，不能成盐；稳定性：见光分解，碱性开环；喜树碱类作用机理：拓扑异构酶I抑制剂临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好；尿道出血；衍生物：羟基喜树碱，伊立替康，拓扑替康2842、作用于TopoⅡ的抗肿瘤药物

嵌入型抗肿瘤药物非嵌入型抗肿瘤药物

放线菌素Ｄ(DactinomycinD)吩恶嗪酮与两个多肽链放线菌素Ｄ的性质理化性质：橙、红色结晶性粉末；溶解于有机溶剂氯仿、丙酮和异丙醇，热水中溶解；机理：阻断DNA的复制；临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌；恶心、呕吐、腹泻和肝坏死口腔溃疡，骨髓抑制盐酸多柔比星（阿霉素)柔红霉素（Daunorubicin)H盐酸多柔比星（阿霉素)柔红霉素（Daunorubicin)来源：放线菌，70结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性；机理:DNA的裂解阿霉素与柔红霉素临床用途阿霉素：治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤柔红霉素：白血病恶心、呕吐、组织损坏、发热；骨髓抑制、心脏毒性鬼臼生物碱来源：根茎提取鬼臼霉素(Podophyllotoxin)鬼臼生物碱机理：抑制DNA拓扑异构酶II托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；第二节

干扰DNA合成的药物

AgentsInterferingwithDNASynthesis抗代谢药物的开发思路抗谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得，干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；抗代谢物的分类一．嘧啶类拮抗剂二．嘌呤类拮抗剂三．叶酸拮抗剂一．叶酸拮抗剂叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子合成辅酶F的重要原料抗贫血药叶酸的拮抗剂甲氨喋呤MethotrexateMTX

L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]-谷氨酸甲氨喋呤理化性质橙色结晶性粉末，溶解度差；酸碱两性，溶于稀碱

甲氨喋呤临床用途急性白血病和绒毛膜上皮癌恶心、呕吐、腹泻和肝坏死口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制

与亚叶酸钙合用二．嘧啶类拮抗剂：尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮氟尿嘧啶理化性质本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C；微溶于水，不溶于氯仿；氟尿嘧啶的稳定性氟丙醛酸2-氟-3-脲-丙烯酸氟尿嘧啶的临床用途广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效；副作用大；恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；胞嘧啶核苷衍生物胞嘧啶核苷盐酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride1--D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮盐酸盐盐酸阿糖胞苷

临床用途急性粒细胞白血病(2080%)，治疗单疱疹病毒严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎三．嘌呤类拮抗剂：次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体巯嘌呤Meraptopurine,6-MP乐疾宁6-嘌呤巯醇一水合物H2O巯嘌呤的理化性质黄的结晶性粉末，无嗅，微甜微溶于水和乙醇，不溶于乙醚三．嘌呤类拮抗剂：次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体巯嘌呤的临床用途对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌；恶心、呕吐及腹泻；骨髓抑制，肝坏死；巯嘌呤的衍生物：

磺巯嘌呤钠溶癌岭白色鳞片状晶体，无嗅遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤显效快，毒性低药物设计原理代谢拮抗----采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。第三节抗有丝分裂的药物

AntimitoticAgents

一、在微管蛋白上有一个结合位点的药物

二、在微管蛋白上有两个结合点的药物

长春碱(VLB)和长春新碱(VCR)结构和机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂；临床用途：VLB绒毛膜上皮癌；VCR：急性白血病衍生物：长春地辛（Lilly艾西克，1975）长春瑞滨(89)三、作用在聚合状态微管的药物

紫杉醇（Taxol):泰素作用机制：抑制微管解聚；临床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌；衍生物：紫杉特尔Docetaxel第四节

基于肿瘤生物学机制的药物

Tumormechanism-basedagents一.蛋白激酶抑制剂

1.Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂

甲磺酸伊马替尼Imatinibmesylate4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐

甲磺酸伊马替尼

理化性质：本品有二种晶型：α-晶型，mp.48.5~52℃βform,beginstomeltat226℃。临床用途：治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤2.表皮生长因子