遗传免疫及环境所致肺动脉高压的研究进展

遗传免疫及环境所致肺动脉高压的研究进展〔〕:

摘要：肺动脉高压为慢性肺血管性疾病，近年来有相当多的研究提示肺动脉压力的升高是多因素共同作用的结果，更好的理解相关因素，对肺动脉高压的预防、诊断、治疗及预后具有重要意义。本文就最新的关于遗传免疫及环境所致肺动脉高压的研究进展作简要综述，以便可以更好的理解该病的预防、诊断等。

关键词：遗传免疫；环境；肺动脉高压

本文引用格式：齐淼,杨华.遗传免疫及环境所致肺动脉高压的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2022,19(82):58-59.

0引言

目前肺动脉高压的发病率逐年呈上升趋势，越来越多的人开始认识到肺动脉高压及其并发症的危害，同时也有越来越多的研究表达在肺动脉高压发病机制上，人们期望可以早期干预肺动脉高压的发生开展，为肺动脉高压的治疗提供一定的参考，本文就最新的关于遗传免疫及环境所致肺动脉高压的研究进展作简要综述。

1定义

肺动脉高压是指肺动脉的压力超过所定的界值，通常是静息状态肺动脉平均压>3.33kPa(25mmHg)或运动状态>4kPa(30mmHg)。越来越多的疾病及非疾病因素可导致肺动脉压力的升高，增加肺血管阻力，出现各种病理生理改变，远期出现危及生命的并发症。

2遗传免疫因素

2.1遗传基因表达

根据最新研究发现，与肺动脉高压相关的遗传基因已经有5个致病的被确定出来，其中包括骨形成蛋白受体2(bonemorphogeneticproteinreceptor2，BMPR2)、骨形成蛋白受体1B(BMPR1B)、Smad蛋白9(SMAD9)、小窝蛋白1(CAV1)和钾离子通道蛋白3(KCNK3)，其中最主要的也是突变率最高的就是BMPR2，另外4种突变基因在肺动脉高压患者中突变率低【1】。

有学者在肺动脉高压的基因测序中发现，在肺动脉高压患者中大约有70%的人存在有BMPR2基因的突变，在特发性肺动脉高压的患者中也有20%的人存在有该基因的突变，可见BMPR2致病基因在肺动脉高压的患者中突变率之高。郑亚国等【2】通过研究了一个汉族人的肺动脉高压家系，采用基因测序技术，在测序中他们研究发现一个新的BMPR2的突变位点，国内外研究已报道过BMRP2的一些突变位点，上述研究发现的一个新的BMPR2突变的位点在BMPR2的突变谱上又增加了一个点。就其发病机制，一般认为，被激活的BMPR2通过磷酸化激活胞质内Smad蛋白或者丝裂原活化蛋白激酶并入核，从而来调控下游基因的转录及表达【3】。

血清超氧化物歧化酶〔SOD〕是体内重要的抗氧化酶，它是广泛存在于各种生物体内的，包括动物、植物，甚至一些微生物中，并且已经被证实，SOD可以有效地去除体内的氧自由基【4】。有学者在肺动脉高压的遗传学机制上研究发如今肺动脉高压的形成过程中存在有SOD2基因的甲基化【5】，并且后面得到越来越多的证实。人体正常情况下总是处于一个相对稳定状态，一方面人体在新陈代谢中会产生活性氧，另一方面SOD2由于它的抗氧化作用，会不断去除这些活性氧，当体内出现S0D2基因的甲基化时，活性氧的产生会减少，其去除也会减少，根据基因组测序显示，SOD2基因的甲基化会选择性表达在肺动脉平滑肌细胞【6】。一项在肺动脉高压患者别离出的肺动脉平滑肌细胞中的研究发现，其中出现了SOD2基因的甲基化，导致了患者体内活性氧的产生减少，体内处于缺氧环境，会诱导低氧诱导因子-1alpha;的激活，导致凋亡蛋白酶被抑制，增加细胞增殖/凋亡率，会造成肺动脉高压患者的血管阻塞，一定程度上加重肺动脉高压的进展[7-8]。

2.2免疫

硒蛋白P〔SeP〕是主要存在于血浆中用于维持细胞代谢的一种蛋白质，硒蛋白在我们人体血浆中的含量主要取决于我们人体的硒总量。有学者通过研究特定的基因编辑鼠〔SeP基因敲除鼠和PH模型鼠〕发现，在环境因素一样的情况下，研究结果发现肺动脉高压组的模型鼠SeP程度显著高于SeP基因敲除鼠，结果提示SeP在肺动脉高压的开展过程中是一个参考指标，可能会成为新的生物标志物及治疗的靶点[9]。

在最新的新型心血管标志物的研究中，一项通过对88名PH患者及74名对照组患者采用酶联免疫吸附法分别测定所有患者血浆中的sST2、H-FABP、GDF-15和suPAR的浓度，结果发现，与对照组相比，肺动脉高压患者的上述生物标志物均显著升高，并且H-FABP、GDF-15和suPAR的浓度在不同组别肺动脉高压患者有显著的差异，GDF-15和suPAR的浓度主要是与左侧心脏疾病所致的肺动脉高压相关，通过分析发现，sST2是肺动脉高压的一种生物标志物，H-FABP、GDF-15和suPAR这些标志物代表毛细血管后PH的指标。这些生物标志物的浓度变化作为判别毛细血管前和毛细血管后PH的一种参考[10]。

微小核糖核酸〔microRNA〕是一种内源性非编码小分子RNA，研究发现，mir-21在慢性缺氧引起的肺血管重塑的发病机制中扮演着重要的角色[11]，随着肺血管重塑，势必会进一步导致肺动脉压力的升高以及右室的肥大。

3环境因素

3.1高原低氧环境

对于高原低氧环境所致的高原肺动脉的机制目前尚未十清楚确，目前针对高原低氧环境，有许多的研究说明其可能是导致高原肺动脉高压的一个因素。当机体处于高原，为相对缺氧环境，人体自身存在的一些舒张血管物质会减少〔包括一氧化氮〔NO〕等〕，而相对的一些收缩血管物质〔例如血清素(5-HT)、内皮素-1(ET-1)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)〕会增加，体内舒张血管与收缩血管物质处于失衡状态，这会导致肺血管平滑肌的收缩[12]，从而在一定程度上引起肺动脉压力的升高。

缺氧诱导因子〔HIFs〕是一组存在于机体对缺氧反响及调节的过程中的非常重要的转录因子，主要是通过与目的基因的缺氧应答文件结合来调节下游的靶基因[13]，以此来调节机体的各种生理以及病理状态。胚胎在发育中是处于缺氧状态，研究发现，HIF-1a蛋白在胚胎时期的表达是显著增加的，解除缺氧状态，HIF-1a的表达会降低，当机体再次出于缺氧状态时，其表达又会增加[14]，处于高原环境，机体存在缺氧情况，表达的HIF-1a蛋白会显著增加，HIF-1a调节相应的靶基因〔如促红细胞生成素、内皮素1、血管内皮生长因子等〕来共同应答肺血管的缺氧状态，各种靶基因的作用会导致肺血管的舒/缩平衡失调〔缩血管占主导地位〕以及肺血管的重塑，随着时间的进展，会出现肺动脉压力的升高[15]。另外高原环境下，由于肺内高血流量也会一定程度上增加肺动脉的压力。

3.2吸烟

众所周知，吸烟危害安康，肺部、心血管相关疾病与吸烟严密相关，目前的研究发现越来越多的疾病与吸烟相关。吸烟可以直接参与肺动脉高压的形成，研究发现，吸烟患者的血管内膜增厚、eNOS(内皮型一氧化氮合酶)程度表达减少、VEGF(血管内皮生长因子〕程度升高和炎性细胞的浸润，这些因子都直接参与肺动脉高压的形成[16]。越来越多的研究提示我们，许多疾病的发生开展与吸烟亲密相关，据相关调查发现，国内有72%慢阻肺患者由吸烟所致，国外比例更高，达80%-90%[17]。慢性阻塞性肺疾病属于慢性炎症性疾病，随着病情的进展，会对肺血管的内皮造成损伤，使小动脉发生痉挛，从而一定程度上促进肺动脉高压的形成[18-19]。另外，吸烟作为心血管疾病的危险因素之一，研究发现，吸烟可导致血管内皮细胞的损伤、炎症、血脂调节异常、血栓调节因子的失衡，从而在一定程度上会参与到心血管疾病的发生[20]，在心血管疾病的后期，各种并发症会出现，心脏构造会出现改变，特别是右心的改变，加上反复的心衰，势必会对肺动脉的压力产生影响。

3展望

相信将来会有越来越多的学者致力于肺动脉高压的病因分析，以期望寻求肺动脉高压的特异性早期生物标志物，有助于该疾病的早期预防、早期诊断、早期治疗，可以有效地减轻患者家庭以及社会的经济负担。

参考文献

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