moa药物作用机制

来那度胺新一类的适用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的免疫调节化合物1,21.

Breitkreutz

I,

et

al.Leukemia.

2008;22:1925-1932;

2.

Vere

D,

et

al.

Cancer

Res.

2007;67:746-755.来那度胺具有双重作用机制来那度胺对多发性骨髓瘤具有双重作用机制1直接导致肿瘤细胞

的肿瘤

作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用这两种作用结合在一起能够2-9减轻肿瘤负荷改善免疫功能并

肿瘤细胞1.

Chanan-Khan

AA,

Cheson

BD.

J

Clin

Oncol.

2008;26:1544-1552;

2.

Lopez-Girona

A,

et

al.

Clin

Lymph

Myeloma.

2009;9(suppl

1):s135;3.

Mitsiades

N,

et

al.

Blood.

2002;99:4525-4530;

4.

Schafer

PH,

et

al.

J

Pharm

Exp

Ther.

2003;305:1222-1232;5.

Haslett

PA,

et

al.

JInfect

Dis.

2003;187:946-955;

6.Davies

FE,

et

al.

Blood.

2001;98:210-216;

7.

Wu

L,

et

al.

Clin

CancerRes.2008;14:4650-4657;

8.

Dimopoulos

MA,

et

al.

Leukemia.

2009;23:2147-2152;

9.

Dingli

D,

et

al.Cancer

Sci.

2007;98:1035-1040.肿瘤作用 免疫调节作用来那度胺的肿瘤作用来那度胺能减轻骨髓瘤细胞的负荷通过激活肿瘤抑制 来阻滞细胞周期1,2–

地塞

可协同性地增强这一效应与地塞–

地塞联用时，可通过激活caspase来诱导肿瘤细胞凋亡1-3可协同性地增强caspase的激活通过降低VEGF和IL-6的水平进而抑制血管新生4,5减少生长因子和细胞因子的产生，包括VEGF和IL-6，并抑制TNF-，从而干扰了基质细胞的支持作用6,7IL-6=白介素6;TNF-

=肿瘤坏死因子;VEGF=血管内皮生长因子.1.

Ver e

D,

etal.

Cancer

Res.

2007;67:746-755;

2.

Gandhi

AK,

et

al.

Curr

Cancer

Drug s.

2010;10(2):155-167;

3.

HerrI,Debatin

K-M.

Blood.

2001;98:2603-2614;

4.

Kotla

V,

et

al.J

Hematol

Oncol.

2009;2:36;

5.

Dredge

K,

et

al.Br

JCancer.2002;87:1166-1172;

6.

Hideshima

T,

et

al.

Semin

Oncol.

2001;28:607-612;

7.

CorralLG,

et

al.

J

Immunol.

1999;163:380-386.来那度胺的肿瘤作用细胞周期阻滞来那度胺能引起细胞周期阻滞正常细胞的细胞周期是受到严密调控的，然而，在像骨髓瘤细胞这

的恶性细胞中，这种调控机制往往受到了干扰1G0/G1阻滞DNAMG2G1S细胞细胞生长CDK=细胞周期蛋白依赖性激酶;

M=有丝 期;

G=间隙期;

S=

期1.Weinb

g

RA.

pRb

and

Control

of

the

Cell

Cycle

Clock.

In:

Weinberg

RA,

ed.

The

Biology

of

Cancer.

New rk:

GarlandScience,Taylor

and

Francis

Group

LLC;

2007:256-90305;

2.

Ver e

D,

et

al.

Cancer

Res.

2007;67:746-755;

3.

Kotla

V,

et

al.

J

HematolOncol.

2009;2:36;

4.

Gandhi

AK,

et

al.

Curr

Cancer

Drug s.2010;10:155-167;

5.Escoubet-Lozach

L,

et

al.

Cancer

Res.2009;69:7347-7356;

6.

Hideshima

T,

et

al.

Oncogene.

2001;20:4519-4527.肿瘤抑制周期并表达上调，阻滞细胞骨髓瘤细胞上调某些负性调控细胞周期的基因的表达，其中包括CDK抑制基因p15、p21和p27以及Egr在内的肿瘤抑制2-6来那度胺进入肿瘤细胞来那度胺的肿瘤

作用促进肿瘤细胞

（细胞凋亡）来那度胺能促进肿瘤细胞来那度胺能够通过多种细胞机制促进肿瘤细胞凋亡从而减轻肿瘤细胞负荷1-3s.

2010;10:155-167;FADD=Fas相关

结构域1.

Anderson

KC.

Semin

Hematol.

2005;42(suppl

4):S3-S8;

2.

Gandhi

AK,

et

al.

Current

Cancer

Drug3.

Mitsiades

N,

et

al.

Blood.

2002;99:4525-4530.下调caspase抑制剂激活caspase信号通路促进细胞内促凋亡信号的增加肿瘤细胞对促凋亡因子的敏感性来那度胺的肿瘤作用减少血管新生肿瘤细胞能刺激血管新生以维肿瘤细胞需要稳定的持生存肿瘤细胞一些因子以促进新血管的生长，这一过程称为血管新生VEGF和IL-6是肿瘤细胞的2种重要的促血管新生因子1肿瘤细胞VEGF和IL-6新生血管1.

Kotla

V,

et

al.

J

Hematol

Oncol.

2009;2:36.来那度胺能抑制血管新生来那度胺能通过降低VEGF和IL-6的水平来抑制血管新生1,2–

在来那度胺存在的情况下血管形成减少一旦没有足够的

，肿瘤细胞的存活就会受到影响VEGF和IL-6的水平降低1.

Kotla

V,

et

al.J

Hematol

Oncol.

2009;2:36;

2.

Dredge

K,

et

al.

Br

JCancer.

2002;87:1166-1172.血管新生作用被抑制来那度胺来那度胺的肿瘤

作用干扰生长因子/细胞因子TNF-多发性骨髓瘤病理生理学中的作用TNF-能提高骨髓瘤细胞的生存率1，诱导骨髓瘤细胞的增殖2，并且促进骨髓瘤细胞的迁移3多发性骨髓瘤患者骨髓或

中的TNF-水平升高4-8TNF-能促进破骨细胞生长，进而导致与骨髓瘤相关骨病的发生6,9多发性骨髓瘤患者的骨髓基质细胞与间充质祖细胞能够产生TNF-有溶骨性骨损伤的多发性骨髓瘤患者TNF-水平高于没有骨损伤的患者TNF-

多态性与发生多发性骨髓瘤的风险升高有关10,111.

Jourdan

M,

et

al.

Eur

Cytokine

Netw.

1999;10:65-70;

2.Brenne

AT,

et

al.

Eur

J

Haematol.

2009;82:354-363;

3.

Jöhrer

K,

et

al.

ClinCancer

Res.

2004;10:1901-1910;

4.

Sati

HIA,

et

al.

Br

J

Haematol.

1999;104:350-357;

5.

Kuku

I,

et

al.

Med

Inflamm.

2005;3:171-174;

6.Giuliani

N,

et

al.

Cancer

Res.

2008;68:6840-6850;

7.

Wallace

SR,

etal.

Cancer.

2001;91:1219-1230;

8.

Zdzisińska

B,

et

al.

ArchImmunol

Ther

Exp(Warsz).

2008:56:207-221;

9.Colucci

S,

et

al.

Leukemia.

2009;23:2139-2146;

10.

Davies

FE,

et

al.J

Clin

Oncol.2000;18:2843-2851;

11.

Dring

AM,

et

al.

BrJHaematol.

2001;112:248-253.来那度胺是TNF-的强效抑制剂来那度胺能够抑制LPS激活的PBMC中的TNF-产生LPS=脂多糖;PBMC=外周血单个核细胞.1.

Hideshima

T,

et

al.

Semin

Oncol.

2001;28:607-612;

2.

Corral

LG,

et

al.J

Immunol.

1999;163:380-386.025来那度胺是TNF-的强效抑制剂，后者对基质细胞的支持作用具重要作用1-2500.101.00.30来那度胺(µM)LPS诱导的TNF-α产生(%活性)来那度胺能干扰生长因子和细胞因子的产生来那度胺还能强效地抑制多种白介素，例如可以抑制细胞凋亡并调控骨髓瘤细胞增殖的IL-61-3某些骨髓瘤细胞生存因子4来那度胺还能通过降低细胞表面粘附分子水平的方式来抑制骨髓瘤细胞对骨髓干细胞的粘附作用11.Kotla

V,

et

al.

J

Hematol

Oncol.

2009;2:36;

2.

Muller

GW,

et

al.

Bio Med

Chem

Lett.

1999;9:1625-1630.

3.

Hideshima

T,

et

al.Oncogene.

2001;20:4519-4527;

4.

Breitkreutz

I,

et

al.

Leukemia.

2008;22:1925-1932.来那度胺的免疫调节作用来那度胺的免疫调节作用免疫调节作用是基于–

树突细胞、T细胞、自然

（NK）细胞以及自然

T（NKT）细胞活化增强，由T细胞 的IL-2和干扰素（IFN-

）含量增加1-4–

增加NK细胞的颗粒酶B和FasL的表达，增强其对肿瘤细胞的5-7在使用

链球菌接种之前接受来那度胺治疗，相比在接种之后再使用来那度胺，前者能够增加抗原特异性抗体数量并增强T细胞反应8地塞对来那度胺这一效应有拮抗作用1.

Reddy

N,

et

al.

Br

J

Haematol.

2007;140:36-45;

2.

Schafer

PH,

et

al.

J

Pharm

Exp

Ther.

2003;3051222-1232;

3.

Haslett

PA,

et

al.J

Infect

Dis.

2003;187:946-955;

4.

Chang

DH,

et

al.

Blood.

2006;108:618-621;

5.

Davies

FE,

et

al.

Blood.

2001;98:210-216;

6.

Tai

YT,

etal.Cancer

Res.

2005;65:11712-11720;

7.

Wu

L,

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2008;14:4650-4657;

8.

Noonan

KA,

et

al.Blood.

2009;114:739-740.来那度胺能增强免疫细胞的激活以及增殖来那度胺能促进APC与T细胞之间的相互作用→细胞因子表达上升1-4刺激免疫细胞增殖以及NK细胞的活性增加NK细胞的产生并且增强其对骨髓瘤细胞的活性，促进细胞凋亡1,2,4,5增殖分化存活细胞因子骨髓瘤细胞基质细胞APC=抗原递呈细胞;

NK=自然

细胞;

T=T细胞.1.

Kotla

V,

et

al.J

Hematol

Oncol.

2009;2:36;

2.

Chang

DH,

et

al.

Blood.

2006;108:618-621;

3.

Corral

LG,

et

al.

J

Immunol.

1999;163:380-386;

4.

Schafer

PH,

et

al.

J

Pharmacological

Exp

Ther.

2003;305:1222-1232;

5.

Hayashi

T,

et

al.

Br

J

Haematol.

2005;128:192-203.来那度胺能增强免疫细胞的活化1-4殖免疫细胞开始扩张，免疫功能得到改善1-4激活的免疫细 性识别骨髓瘤细胞并诱导骨髓瘤细胞凋亡5-8骨髓瘤细胞IFN-γIL-2来那度胺能改善免疫功能增强肿瘤细胞作用1.

Reddy

N,

et

al.

Br

J

Haematol.

2007;140:36-45;

2.Schafer

PH,et

al.

J

Pharm

Exp

Ther.

2003;305:1222-1232;

3.

Haslett

PA,

et

al.J

InfectDis.

2003;187:946-955;

4.

Xu

Y,

et

al.

Blood.

2009;114:338-345;

5.

Chang

DH,

et

al.

Blood.

2006;108:618-621;

6.

Davies

FE,

etal.

Blood.

2001;98:210-216;

7.

Tai

YT,

et

al.

Cancer

Res.

2005;65:11712-11720;

8.

Wu

L,

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2008;14:4650-4657.在来那度胺治疗期间接受在来那度胺治疗期间接受高于在来那度胺治疗前接受的患者，

特异性T细胞含量明显上升的患者，骨髓瘤特异性T细胞的含量同样注射的患者来那度胺可以提高骨髓瘤患者对

的应答来那度胺vs.沙利度胺作用强度肿瘤

作用>1000.1-1.0免疫调节作用>

1000.15抗血管生成作用0.11.0来那度胺肿瘤

作用可直接

肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近700倍来那度胺持续给药可加强其肿瘤 和免疫调节作用来那度胺的肿瘤和免疫调节作用显著强于沙利度胺NOO沙利度胺OOHNNHNOOONH

2来那度胺沙利度胺在

内的血浆浓度仅能发挥其抗血管新生的作用，而没有肿瘤

和免疫调节作用血管新生IC50

(28

ng/mL)TNF-

IC50

>50,000

ng/mLIL-2

EC50

>50,000ng/mL

MM

增殖IC50

>50,000ng/mL24Celgene

Corporation:

data

onfile.EC50,

50%

effective

concentration;

IC50,

50%

inhibitory

concentration;IL,interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF-α,

tumor

necrosis

factor-α.沙利度胺的作用机制主要是抗血管生成，只有来那度胺同时具有肿瘤

和免疫调节作用18103430757011070120001000080006000400020000um

Steady

State

Conc.(ng/ml)2001200400

800Thalidomide

Dose

(mg)722169910200400600800525剂量(mg)50Cmax(ng/mL)5211000185MM患者MDS

患者10

10来那度胺血管生成IC50

(490ng/mL)增强ADCC

(50-500

ng/mL)MM细胞增殖IC50

(200

ng/mL)TNF-

IC50

(124

ng/mL)T

细胞IL-2

EC50

(18ng/mL)25Celgene

Corporation:

data

onfile.沙利度胺的作用机制主要是抗血管生成，只有来那度胺同时具有肿瘤

和免疫调节作用来那度胺在

内的血浆浓度能发挥其肿瘤ADCC,

antibody-dependent

cellular

cytotoxicity;

Cmax,

peak

drug

concentrationfollowing

administration;

EC50,

50%enhancing

concentration;IC50,

50%

inhibitoryconcentration;

IL,

interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF,

tumor

necrosis

factor.和免疫调节作用来那度胺vs.沙利度胺沙利度胺来那度胺有效性免疫调节作用++++体内抗肿瘤作用++++刺激T细胞增殖+++++IL-2

和IFN-γ的产生+++++抑制肿瘤细胞生长+++++安全性嗜睡+++便秘+++周围神经病变+++致畸性+++深静脉血栓DVT1，2+++骨髓抑制+++F.118

Elice

et

al.

/

BestPractice

&

Research

Clinical

Haematology

22

(2009)

115–128多发性骨髓瘤理论与实践总结来那度胺具有双重作用机制强效肿瘤

作用，体现在使用来那度胺治疗多发性骨髓瘤时所观察到的初始高质量疗效1-7来那度胺是强效TNF-抑制剂，后者在基质细胞对骨髓瘤细胞的支持作用中起关键作用1-2来那度胺激活肿瘤抑制

并引起细胞周期阻滞3-4来那度胺与地塞

联合使用能够激活caspase信号通路并诱导肿瘤细胞凋亡5-61.

Hideshima

T,

et

al.

Semin

Oncol.

2001;28:607-612;

2.

CorralLG,

et

al.

J

Immunol.

1999;163:380-386;

3.Ver e

D,

et

al.

Cancer

Res.2007;67:746-755;

4.

Gandhi

AK,

et

al.

Curr

Cancer

Drug s.

2010;10(2):155-167;

5.

Herr

I,

Debatin

K-M.Blood.

2001;98:2603-2614;

6.Mitsiades

N,

et

al.

Blood.

2002;99:4525-4530