BestofASCO点评前列腺癌

前列腺癌男性最常见的肿瘤，肿瘤致死原因的第二位根据PSA,活检的Gleason评分,T分级分为高、中、低危患者高危患者(>cT2c和/或PSA>20ng/ml和/或Gleason>8)CaPSURE数据库

44%in1990-1994

29%in2001-2004

24%in2004-2007

JemaletalCACancerJClin.2022;59(4):225-49D’AmicoetalJAMA1998;280:969-974CooperbergetalWorldJUrol2022;26:211-218第一页，共四十一页。概述CALGB90401:化疗±贝伐单抗治疗进展性去势治疗失败的前列腺癌〔CRPC〕III期临床研究放射治疗联合去势治疗与局部进展期或高危前列腺癌患者生存改善相关Denosumab在CRPC骨转移患者中对于骨相关事件〔SREs〕的预防/延迟作用优于唑来膦酸第二页，共四十一页。一项随机、双盲、抚慰剂对照的III期临床研究：多西紫杉醇、强的松、抚慰剂与多西紫杉醇、强的松、贝伐单抗在治疗转移性去势治疗失败前列腺癌患者(mCRPC)的对照研究Wm.KevinKelly,SusanHalabi,MichaelCarducci,DanielGeorge,JohnF.Mahoney,WalterM.Stadler,MichaelMorris,PhilipKantoff,PaulMonk,EricJ.SmallCancerandLeukemiaGroupB(CALGB)&EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)CALGB90401第三页，共四十一页。

血管内皮生长因子〔VEGF〕在CRPC患者中的作用较低水平的基线尿液VEGF水平与生存改善相关(P=0.024).(Bok,R.A.etal.CancerRes2001;61:2533-2536)在197CRPC患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以预测生存时间(GeorgeDJ,etal.ClinCancerRes.20017:1932-6)因素HRPVEGF(>260vs≤260)2.42.006可测量病灶(YvsN)2.01<.001碱性磷酸酶(>170vs≤170)1.60.030基线PSA(>150vs≤150)1.48.050第四页，共四十一页。CRPC患者中的II期临床研究作者样本量客观反应率PSA降低50%

TTP-PSA(月)中位生存(月)Savareseetal.1雌莫司汀多西紫杉醇4750%68%720Ohetal.2雌莫司汀多西紫杉醇卡铂4055%68%918Picusetal.3雌莫司汀多西紫杉醇贝伐单抗7759%75%8241JClinOncol.2001May1;19(9):2509-162Cancer.2003Dec15;98(12):2592-83Picusetal.Cancerinpress

第五页，共四十一页。地塞米松8mgPOx3次

+多西紫杉醇

75mg/m2d1Q21天+强的松

10mg/天PO+贝伐单抗15mg/kgIVd1Q21天(n=524)未接受过化疗或者生物治疗的CRPC患者

(N=1050)根据24个月的生存可能性分层(<10%,10%-29.9%,

≥30%),年龄(<65岁≥65岁),动脉血管事件的相关病史地塞米松8mgPOx3次+多西紫杉醇75mg/m2d1Q21天+强的松10mg/天PO+抚慰剂IVd1ofQ21(n=526)KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.CALGB90401:CPRC患者中化疗±贝伐单抗

的III期临床研究第六页，共四十一页。CALGB90401：研究目标主要目标多西紫杉醇、强的松联合贝伐单抗治疗与单纯的多西紫杉醇、强的松相比能否延长CPRC患者的总生存〔OS〕次要目标比较两组方案在CPRC患者中的无进展生存〔PFS〕比较两组患者中治疗后PSA下降50%的比例比较两组患者中三级或者更高毒性的发生比例第七页，共四十一页。基线特征

(N=1050)2005，5月–2007，12月Arm1DP+BN=524Arm2DPN=526种族白人88%87%年龄<6565+34%66%33%67%动脉血管事件的病史YesNo7%93%8%92%24个月的预计生存可能<10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOGPS评分

0,1296%4%95%5%可测量病灶48%52%阿片类药物的使用比例35%35%第八页，共四十一页。CALGB90401:总生存及无进展生存KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.结果,月(范围)贝伐单抗(n=524)安慰剂(n=526)HR

(95%CI)P值中位总生存22.6(21.1-24.5)21.5(20.0-23.0)0.91(0.78-1.05).181中位无进展生存9.9(9.1-10.6)7.5(6.7-8.0)0.77(0.68-0.88)<.0001第九页，共四十一页。CALGB90401:无进展生存KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.1.0生存概率0.80.60.40.2006121824303642月抚慰剂+CT贝伐+CT526303134753484052438119497441551HR:0.77(95%CI:0.68-0.88)LogrankP<.0001抚慰剂+CT贝伐单抗+CT中位无进展生存

月(范围)9.9(9.1-10.6)7.5(6.7-8.0)PatientsatRisk,n第十页，共四十一页。MedianDP=21.5(20.0-23.0)MedianDPB=22.6(21.1-24.5)HR=0.91(0.78-1.05)第十一页，共四十一页。DP+贝伐DP变量PS01血红蛋白<=12.8>12.8碱性磷酸酶<=118>118乳酸脱氢酶<=205>205PSA<=85>85TEST<=20>20总计lN=1050组1DP+B26.716.719.326.727.919.726.019.426.620.122.622.822.6中位生存(月)组2DP23.817.217.026.726.616.326.516.324.518.419.923.421.5HR0.8320.9960.8151.0451.0140.7931.0190.8020.8960.8920.7891.0740.906p-值0.0810.9710.040.1450.9020.020.870.0290.3230.2670.0160.5490.18100.250.50.7511.251.51.752选择性亚组的生存分析第十二页，共四十一页。联合贝伐单抗治疗显著改善其他临床终点KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.临床终点,%(95%CI)贝伐单抗(n=524)安慰剂(n=526)P

值PSA下降≥50%69.5(65.2-73.5)57.9(53.3-62.3).0002客观反应率53.2(46.8-59.6)42.1(36.2-48.2).0113第十三页，共四十一页。联合贝伐单抗与更多的毒性反响相关不良反应,%贝伐单抗+化疗(n=524)安慰剂+化疗(n=526)血液学毒性3级11124级2417死亡00非血液学毒性3级53354级1110死亡3.81.1KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.第十四页，共四十一页。CALGB90401:结论多西紫杉醇/强的松/地塞米松联合贝伐单抗治疗没有显著改善CRPC患者的总生存联合贝伐单抗治疗可以显著改善其他临床结果无进展生存,PSA降低,可测量疾病的比例贝伐单抗治疗与更严重的毒性反响相关KellyWK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4511.第十五页，共四十一页。去势治疗+

放疗治疗局部进展期前列腺癌的III期随机组间对照研究NCICCTGPR.3/MRCPR07/SWOGJPR3P.R.Warde,M.D.Mason,M.R.Sydes,M.K.Gospodarowicz,G.P.Swanson,P.Kirkbride,E.Kostashuk,J.Hetherington,

K.Ding,W.R.Parulekar第十六页，共四十一页。研究背景单纯放疗的结果令人失望既往EORTC及RTOG研究结果说明辅助内分泌〔去势〕治疗〔ADT〕使患者获益早期应用术后内分泌〔去势〕治疗及放疗能否使患者获益仍无明确结论MRCPR02随机研究1992277例患者T2-T4N0M0单纯放疗vs.单纯睾丸切除术vs.放疗+睾丸切除术联合放疗未能取得生存获益FellowsetalBrJUrol.1992Sep;70(3):304-9

第十七页，共四十一页。持续ADT治疗+

放疗(n=603)持续ADT治疗(n=602)局部进展期/高危前列腺癌患者(N=1205)按照基线PSA水平分层(<20vs20-50vs>50µg/L),激素治疗(睾丸切除术vsLHRH拮抗剂+抗雄激素治疗),淋巴结分期(临床vs放射学vs手术),Gleason评分(<8vs8-10),既往激素治疗,治疗中心.WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.去势治疗〔ADT〕±外放射治疗〔EBRT〕治疗进展期/高危前列腺癌的III期临床研究第十八页，共四十一页。NCICCTGPR.3/MRCPR07/SWOGJPR3研究目标：评价局部进展期/高危前列腺癌患者EBRT联合ADT治疗对以下因素的影响：主要终点：总生存次要终点：疾病特异性生存疾病进展时间局部病症控制生活质量第十九页，共四十一页。治疗方案去势治疗〔ADT〕双侧睾丸切除术或LHRH拮抗剂抗雄激素治疗2周,可选择持续治疗放疗〔EBRT〕盆腔放疗45Gy/25次/5周前列腺放疗20-24Gy/10-12次/2-2.5周如果研究医生认为患者不适合行骨盆放疗，可只进行前列腺放疗第二十页，共四十一页。主要入组标准T3/T4,N0/Nx前列腺癌或T2前列腺癌PSA>40µg/L或T2前列腺癌PSA>20µg/L及Gleason评分8-10入组标准和基线特征WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.特征ADT+RT(n=603)ADT(n=602)中位年龄,年69.769.7T3/T4前列腺癌,%8889Gleason评分≤7,%8181PSA,%<20ng/mL363720-50ng/mL3838>50ng/mL2625第二十一页，共四十一页。ADT±EBRT:总生存〔OS〕WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.Reprintedwithpermission.1008060402000369患者比例(%)年HR:0.77(95%CI:0.61-0.98;

P=.0331)7-yrOS:74%7-yrOS:66%ADTADT+RTPatientsatRisk,n

ADT

ADT+RT602

603509

512213

23251

60死亡175145第二十二页，共四十一页。ADT±EBRT:疾病特异性生存〔DSS〕WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.Reprintedwithpermission.1008060402000369YrsHR:0.57(95%CI:0.37-0.78;

P=.001)7-yrDSS:90%7-yrDSS:79%PatientsatRisk,n

ADT

ADT+RT602

603509

512213

23251

60ADTADT+RT前列腺癌相关死亡

8951患者比例(%)第二十三页，共四十一页。ADT±EBRT:平安性WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.LateAdverseEvent,%ADT+RT(n=595)ADT(n=596)DiarrheaGrade1/2148Grade≥31.30.7RectalbleedingGrade1/2125Grade≥30.30.5GenitourinaryeffectsGrade1/24442Grade≥32.32.3第二十四页，共四十一页。ADT±EBRT:结论在局部进展期/高危前列腺癌患者中，外放疗联合去势治疗与单纯去势治疗相比，有效性显著提高总生存改善23%疾病特异性生存改善43%迟发毒性两组相似研究者认为，根据这些数据局部进展期/高危前列腺癌患者外放疗联合去势治疗应成为标准治疗WardePR,etal.ASCO2022.AbstractCRA4504.第二十五页，共四十一页。Denosumab与唑来膦酸治疗

去势治疗失败的前列腺癌骨转移患者

对照研究KarimFizazi,1MichaelCarducci,2MatthewSmith,3RonaldoDamião,4JanetBrown,5LawrenceKarsh,6

PiotrMilecki,7MichaelRader,8NealShore,9

SylviaTadros,10

HueiWang,10

QiJiang,10

RogerDansey,10CarstenGoessl10第二十六页，共四十一页。研究背景超过75%的进展期前列腺癌患者出现骨转移1

骨转移导致成骨细胞介导的骨破坏临床结果-骨相关事件(SREs)2静脉IV唑来膦酸(ZA)是唯一FDA批准的用于CPRC患者中可延长或预防SREs的双磷酸盐31ColemanR.Clinicalfeaturesofmetastaticbonediseaseandriskofskeletalmorbidity.ClinCancerRes.2006;12(20Suppl):6243s-6249s.2ColemanRE.Metastaticbonedisease:clinicalfeatures,pathophysiologyandtreatmentstrategies.CancerTreatRev.2001;27:165-76.3SaadF,GleasonDM,MurrayR.JNatlCancerInst.2002;94:1458-1468.病理骨折骨放疗外科手术脊髓压迫第二十七页，共四十一页。核因子κ-B配体的受体冲动剂(RANKL)–

肿瘤转移导致骨质破坏“恶性循环〞的中心介质PTHrP,BMP,

TGF-β,IGF,FGF,

VEGF,ET1,WNTOsteoblastsActivated

OsteoclastPDGF,BMPsTGF-β,IGFsFGFsAdaptedfromRoodmanD.NEnglJMed.2004;350:1655.RANKLRANKTumor

Cell第二十八页，共四十一页。Denosumab可中断肿瘤诱导骨质破坏的“恶性循环〞PDGF,BMPsTGF-β,IGFsFGFsOsteoblastsRANKLRANK

DenosumabTumor

CellFormation

InhibitedApoptotic

OsteoclastPTHrP,BMP,

TGF-β,IGF,FGF,

VEGF,ET1,WNTAdaptedfromRoodmanD.NEnglJMed.2004;350:1655.第二十九页，共四十一页。Denosumab:药物性质及相关临床研究RANKL的高亲和性人源化单抗皮下注射给药特异性:不与TNF-α,TNF-β,TRAIL,或CD40L结合I抑制破骨细胞的形成和活化转移性乳腺癌患者中预防/延迟骨相关事件优于唑来膦酸[1]实体瘤及多发性骨髓瘤中预防/延迟骨相关事件不优于唑来膦酸[2]1.StopeckA,etal.SABCS2022.Abstract22.

2.HenryD,etal.ECCO/ESMO2022.Abstract20LBA.第三十页，共四十一页。Denosumab120mgSC+抚慰剂IVq4w

(n=950)唑来膦酸4mgIV+抚慰剂SCq4w

(n=951)CRPC骨转移患者,既往或目前未接受双磷酸盐治疗(N=1901)FizaziK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4507.Denosumabvs.唑来膦酸-CRPC骨转移

患者的治疗前瞻、双盲、抚慰剂对照的III期研究第三十一页，共四十一页。基线特征特征,n(%)或中位唑来膦酸

(N=951)Denosumab

(N=950)年龄(年)71.071.0ECOGPS评分0或1886(93)882(93)分层因素:PSA≥10ng/mL所占的比例806(85)805(85)化疗(随机前时间≤6周)132(14)132(14)既往的骨相关事件231(24)232(24)首次骨转移到随机的时间（月）：中位(Q1,Q3)5.2(1.3,16.1)3.9(1.2,15.7)第三十二页，共四十一页。主要及次要研究终点的序贯检测主要有效性终点

首次出现骨相关事件的时间P<0.05Hochbergadjustmentformultiplicitybetweenthetwosecondaryendpoints次要有效性终点

首次出现骨相关事件的时间首次及后续骨相关事件的时间（多发事件)HochbergY.AsharperBonferroniprocedureformultipletestsofsignificance.Biometrika.

1998;75:800-802.第三十三页，共四十一页。药物暴露及根据肾功能做出的剂量调整FizaziK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4507.Reprintedwithpermission.总暴露唑来膦酸

(n=946)Denosumab

(n=942)接受治疗的中位给药次数(Q1,Q3)10.5(5.0,17.0)13.0(6.0,19.0)累计暴露,患者-年913.6991.3AdjustmentsforRenalFunction根据肌基线肌酐清除率做出剂量调整的患者数目,n(%)213(22.5)NA由于血清肌酐水平出现剂量脱落的患者数目,n(%)143(15.1)NA由于血清肌酐升高出现剂量脱落的总数目592NA第三十四页，共四十一页。患者分布Denosumab组:950唑来膦酸组:951随机:1901终止治疗原因死亡 269(28.3%)退出 164(17.2%)

疾病进展 113(11.9%)不良反响 43(4.5%)其他 154(16.2%)终止治疗原因死亡 294(30.9%)退出 147(15.5%)

疾病进展 117(12.3%)不良反响 56(5.9%)其他 108(11.4%)终止治疗:743(78.1%)终止治疗:722(76.0%)

第三十五页，共四十一页。Denosumabvs唑来膦酸:

首次出现骨相关事件的时间FizaziK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4507.Reprintedwithpermission.1.000.750.500.2500369121518212427未出现骨相关事件的患者比例月Denosumab

唑来膦酸HR:0.82(95%CI:0.71-0.95;

P=.0002;

P=.008)KM中位评估,月20.7

17.1PatientsatRisk,n

唑来膦酸

Denosumab951

950733

758544

582407

472299

361207

259140

16893

11564

7047

39第三十六页，共四十一页。首次及后续出现骨相关事件的时间*

(多事件分析)*两次事件间隔超过21天RateRatio=0.82(95%CI:0.71,0.94)月0.02.00369121518212427每个患者出现SREs的累计平均数3033360.20.61.01.41.80.40.81.21.618%风险降低Denosumab唑来膦酸584494骨相关事件P=0.008第三十七页，共四十一页。Denosumabvs唑来膦酸:平安性FizaziK,etal.ASCO2022.AbstractLBA4507.不良反应,%唑来膦酸(n=945)Denosumab(n=943)严重不良事件6063导致治疗终止的不良反应1517常见不良反应贫血3636背痛3032食欲下降2928恶心2629乏力2427急性期反应(3天)17.88.4肾相关不良反应16.214.7（下颌关节骨质坏死）ONJ1.32.3低钙血症5.812.8第三十八页，共四十一页。总体疾病进展唑来膦酸951708507356246168108745033Denosumab9507155183702731801117151320疾病无进展的患者比例0369121518212427月Subjectsatrisk:1.000.250.500.75DenosumabZoledronicacidHR=1.06(95%CI:0.95,1.18)P=0.30第三十九页，共四十一页。总生存唑来膦酸9518647456355194012972071439855Denosumab95087274664555242731023315699540生存患者比例036912151821242730Subjectsatrisk:1.000.250.500.75HR=1.03(95%CI:0.91,1.17)Denosumab唑来膦酸月

P=0.65第四十页，共四十一页。内容总结前列腺癌。在197CRPC患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以预测生存时间。月。多西紫杉醇/强的松/地塞米松联合贝伐单抗治疗没有显著改善CRPC患者的总生存。无进展生存,PSA降低,可测量疾病的比例。既往EORTC及RTOG研究结果说明辅助内分泌〔去势〕治疗〔ADT〕使患者获益。次要终点：疾病特异性生存疾病进展时间。抗雄激素治疗2周,可选择持续治疗。前瞻、双盲、抚慰剂对照的III期研究第四十一页，共四十一页。养素过量与中毒维生素A可以促进生长、保护上皮组织，对防治皮肤干燥、眼干、夜盲症有一定的作用。超量摄入可导致中毒。人体摄入过量的维生素A所引起中毒综合征，称维生素A中毒。最早报道于16世纪90年代,北极探险者食用了含有大量维生素A的北极熊肝后数小时发生头痛、呕吐、嗜睡等症状，近年来，国内由于滥用维生素A浓缩剂,产生中毒症状者也时有报道,值得重视。病因成人多为食用含维生素A极高的食物,如鳕鱼、北极熊的肝等；儿童则多因意外服用大剂量维生素A补充剂而引起。

急性维生素A中毒多在食用后3-6小时发病。多发生于一次或多次连续摄入成人膳食推荐摄入量(RNI)的100倍，或儿童大于其RNI的20倍。临床表现1.急性中毒：表现为食欲减退、烦躁或嗜睡、呕吐、前囱膨隆、头围增大等。颅内压增高在急性中毒中较常见。

2.慢性中毒：早期出现烦躁、食欲减退、低热、多汗、脱发，以后有典型的骨痛症状，呈转移性疼痛，可伴有软组织肿胀，有压痛点而无红、热征象，以长骨及四肢骨多见，由于长骨受骨骺包埋，可导致身材矮小。孕妇维生素A中毒可导致胎儿畸形。

治疗：应立即停服维生素A。预防：遵守医嘱，不可过量或过长时间摄入；积极宣传营养卫生常识，改变滥用维生素A制剂的现象及不良的饮食习惯。防止医源性维生素A中毒的发生。儿童防治维生素D缺乏性佝偻病应采用单纯维生素D制剂，避免使用维生素A、维生素D合剂;

孕妇要防止维生素A摄入过量。我国制定的维生素A可耐受最高摄入量(UL)3000μgRE。维生素D过量与中毒病因

短期内多次给予大剂量的维生素D治疗维生素D缺乏病;维生素D预防剂量过大，每日摄入量过多，或在数月内反复肌注大剂量的维生素D;误将其他代谢性骨骼疾病或内分泌疾病诊断为维生素D缺乏病而长期给予以大剂量维生素D治疗。维生素D中毒剂量的个体差异较大，一般小儿每日服用2万-5万IU，连续数周或数月即可发生中毒；敏感小儿每日服用4000IU，连续1-3个月即可中毒。临床表现患儿服用过量维生素D制剂后，最早出现的症状是食欲减退甚至厌食，烦躁、哭闹、精神不振，多有低热。可有恶心、呕吐、腹泻或便秘，逐渐出现烦渴、尿频、夜尿多，偶有脱水或酸中毒。长期慢性中毒可致骨髓、肾、血管、皮肤出现相应的钙化，影响体格和智力发育，严重者可致死。治疗对维生素D中毒要积极治疗。第一，应立即停服维生素D制剂及钙剂。第二，避免晒太阳，采用低钙饮食。第三，重症患者需输液，服用利尿剂，以加速排出。第四，口服肾