离子通道学概论课件

离子通道药理学概论

离子通道药理学概论

1离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳3K+Ca2+Na+++-电极电极--K+Ca2+Na+++-电极电极--4CytoplasmIonchannelsCellmembrane"Giga-seal"GlassmicroelectrodeSuction1µmPatchclamprecordingCytoplasmIonchannelsCellmemb51976膜片钳技术(patchclamp)

记录单个通道及细胞的电活动。ErwinNeherBertSakmannTheNobelPrizeinbiology

1991年1976膜片钳技术(patchclam6离子通道分类钠通道钙通道电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs离子通道分类钠通道7离子通道分类钾通道电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道（背景钾电流）：IK1；

KATP,KAch,氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

离子通道分类钾通道8激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活除极化复极化特性：离子选择性；门控特性激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态9离子通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）AB离子通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+10Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极

（窦房结、房室结）★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平台期钙内流★平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药ABCa2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流-11K+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。ABK+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+12离子通道功能-起搏电流(If)

–35mV–85mVFromDifrancesco:CardiovascRes1995;29:449-456If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。Ach,IsoAB离子通道功能-起搏电流(If)–35mV–85mVFr13离子通道功能-ATP敏感钾通道

∵∵∵∵

GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules磺酰脲类口服降糖药-抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。GLUT-2离子通道功能-ATP敏感钾通道∵∵∵∵

GlucoseGl14离子通道功能-Ach敏感钾通道

M-R

AchK+---+++Ach敏感钾通道Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。

离子通道功能-Ach敏感钾通道M-R

AchK+---++15四、心肌离子通道基因突变先天性长QT综合征：

LQT1是由于钾通道KvLQT1及minK基因突变，

LQT2是由于HERG基因的突变。

LQT3是由于钠通道的SCN5A等基因的突变

LQT1及LQT2占LQTS总数的90%以上。

LQT3形成仅占5%，其余的几种很少。高Ch血症-AS：心肌肥厚：四、心肌离子通道基因突变先天性长QT综合征：161.电压依赖性2.频率依赖型3.组织选择性4.多种通道的协同作用心血管系统离子通道药物的研究方向1.电压依赖性心血管系统离子通道药物的研究方向17离子通道药理学概论

离子通道药理学概论

18离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca19Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳20K+Ca2+Na+++-电极电极--K+Ca2+Na+++-电极电极--21CytoplasmIonchannelsCellmembrane"Giga-seal"GlassmicroelectrodeSuction1µmPatchclamprecordingCytoplasmIonchannelsCellmemb221976膜片钳技术(patchclamp)

记录单个通道及细胞的电活动。ErwinNeherBertSakmannTheNobelPrizeinbiology

1991年1976膜片钳技术(patchclam23离子通道分类钠通道钙通道电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs离子通道分类钠通道24离子通道分类钾通道电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道（背景钾电流）：IK1；

KATP,KAch,氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

离子通道分类钾通道25激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活除极化复极化特性：离子选择性；门控特性激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态26离子通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）AB离子通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+27Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极

（窦房结、房室结）★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平台期钙内流★平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药ABCa2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流-28K+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。ABK+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+29离子通道功能-起搏电流(If)

–35mV–85mVFromDifrancesco:CardiovascRes1995;29:449-456If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。Ach,IsoAB离子通道功能-起搏电流(If)–35mV–85mVFr30离子通道功能-ATP敏感钾通道

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GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules磺酰脲类口服降糖药-抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。GLUT-2离子通道功能-ATP敏感钾通道∵∵∵∵

GlucoseGl31离子通道功能-Ach敏感钾通道

M-R

AchK+---+++Ach敏感钾通道Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。

离子通道功能-Ach敏感钾通道M-R

AchK+---++32四、心肌离子通道基因突变先天性长QT综合征：

LQT1是由于钾通道KvLQT1及minK基因突变，

LQT2是由于HERG基